減少 RNA 結(jié)合蛋白能提高侵襲性白血病的生存率

　　今天發(fā)表在《Leukemia》雜志上的這項研究，可能有助于開發(fā)針對高水平 RNA 結(jié)合蛋白 IGF2BP3 的癌癥的靶向療法，特別是急性淋巴母細胞白血病和髓系白血病，這些癌癥的特征是混合系白血病 (MLL) 基因中的染色體重排。

　　在這些 MLL 重排白血病中，IGF2BP3 附著在攜帶癌癥相關(guān)蛋白遺傳指令的特定 RNA 分子上，顯著放大了癌癥的發(fā)展。診斷為這種亞型的兒童和成人預后差，治療后復發(fā)的風險高。

　　“這種類型的白血病更具有侵略性，因為它分裂和傳播更快，” 資深作者 Dinesh Rao 博士說，他是瓊森癌癥中心的成員，也是加州大學洛杉磯分校大衛(wèi) · 格芬醫(yī)學院病理學和實驗室醫(yī)學副教授。“這種疾病很難治療，即使使用新的靶向免疫療法，如 CAR - T 細胞療法和博納吐單抗。”

　　白血病始于骨髓，由基因突變引發(fā)，導致骨髓干細胞產(chǎn)生過多白細胞，影響身體抵抗感染的能力。Rao 和他的團隊早些時候發(fā)現(xiàn) IGF2BP3 是驅(qū)動白血病發(fā)展的一個因素——特別是 MLL 重排亞型——通過調(diào)節(jié)各種導致疾病的 RNA 信息。

　　考慮到這一點，研究人員想知道去除 IGF2BP3 蛋白是否可能阻止白血病細胞的增殖。為了回答這個問題，Rao 和他的團隊使用了被稱為 CRISPR-Cas9 的強大基因編輯工具，從 MLL 白血病小鼠和細胞系中移除 IGF2BP3。他們發(fā)現(xiàn)，這對存活率的影響是驚人的。

　　在剔除 IGF2BP3 的白血病小鼠中，大約 75% 的總生存率增加，50% 無白血病。研究小組還觀察到，在去除 IGF2BP3 后，小鼠的腫瘤負荷 (體內(nèi)腫瘤組織的總質(zhì)量) 平均減少了四倍，這是通過小鼠脾臟的重量來衡量的。

　　“這些結(jié)果確實突出了 IGF2BP3 作為一個有吸引力和有價值的治療靶點，” 該研究的**作者 Tiffany Tran 說，她是加州大學洛杉磯分校分子、細胞和綜合生理學跨院系博士項目的研究生研究員。“通過靶向這種 RNA 結(jié)合蛋白，我們將能夠直接靶向癌細胞，而不去干擾健康的非癌細胞。”

　　在針對 IGF2BP3 的研究中，研究小組還發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)對小鼠的正常血液發(fā)育不是必需的; 當?shù)鞍踪|(zhì)被移除時，血液系統(tǒng)似乎基本完好無損。即使是完全缺乏這種蛋白質(zhì)的鼠也能正常發(fā)育。

　　“這讓我們感到驚訝，因為許多在癌癥中很重要的蛋白質(zhì)在正常組織中也很重要，”Rao 說，她也是加州大學洛杉磯分校再生醫(yī)學和干細胞研究中心的成員。

　　Rao 補充說:“這也是一個有吸引力的目標，因為我們在了解它在癌細胞中如何工作方面取得了一些真正的進展。”“我們能夠確定它與一些重要的 RNA 分子結(jié)合，這些分子編碼其他致癌蛋白質(zhì)。所以如果你能去除這種蛋白質(zhì)，你就能改變其他致癌蛋白質(zhì)的數(shù)量。”

　　雖然該團隊研究了 IGF2BP3 作為 MLL 白血病的靶點，但該蛋白在其他類型的癌癥中也高表達，包括膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤。

　　研究人員的下一步是了解去除這種蛋白質(zhì)是否對其他類型的癌癥有同樣強的效果，以及開發(fā)基于小分子和 RNA 的治療方法，試圖干擾這種蛋白質(zhì)的功能。