研究人員改善細胞移植中使用的細胞的適應性

根據費城兒童醫院(CHOP)的研究人員的一項新研究，一種現成的、廉價的小分子藥物可以改善體外修飾的造血干細胞和祖細胞(HSPCs)的適應性，有可能提高體外基因治療等手術的成功率。發表在《血液》雜志上的這項研究表明，靶向細胞外囊泡(EVs)的成分可以減輕細胞在體外的壓力，并在將其移植回體內時改善其性能。

“我們最初開始這個項目是為了更好地理解這些囊泡的作用，假設-錯誤的，事實證明-阻斷它們的功能會對細胞產生有害影響，”**作者Stephanie Hurwitz說，他是CHOP Kurre實驗室的研究員和賓夕法尼亞大學的血液病理學家。“我們發現相反的情況是正確的:在相對較短的時間內阻止這些囊泡的形成實際上提高了細胞的適應性，啟動適應性應激反應，保護它們免受體外壓力的影響。”最終，這一偶然發現可以提高用于體外基因治療等治療的移植產品的質量，改善患者的預后。”

造血干細胞移植(HSCT)涉及將捐贈者的造血干細胞移植給患有良性和惡性疾病的患者。在某些情況下，如體外基因治療，患者充當自己的供體:患者的HSPCs被移除，在體外使用基因添加或基因編輯進行修飾，然后再移植回體內。當有足夠的細胞可用于修飾時，這種策略已被證明是治療遺傳性血液疾病的強大平臺，包括鐮狀細胞病和地中海貧血。

然而，在體外維持這些細胞的健康是一個挑戰，任何健康的喪失都會帶來細胞不能正常恢復患者血液和免疫細胞系統的風險。由于這個原因，研究人員試圖更好地了解HSPC編程和信號，以便在移植前盡一切努力維持細胞健康。

我們現在了解到的一個有助于細胞平衡的過程是ev的分泌，這對于在細胞間傳遞信息和維持適當的細胞功能非常重要。然而，先前的技術挑戰阻礙了研究人員充分了解這些電動汽車在體外HSPC適應性中可能發揮的作用。

為了探索EV的作用，研究人員將小鼠和人類HSPCs暴露于GW4869中，GW4869是一種容易獲得的小分子藥物，可阻斷中性鞘磷脂酶-2 (nSMase2)，一種參與EV形成的酶。研究人員發現，24小時的暴露導致體外培養后細胞適應性和移植效率的持續改善，并提高了小鼠模型中的血細胞功能率。

此外，研究人員發現，阻斷人類CD34+細胞中的nSMase2，可以消除不同HLA類型的細胞移植到小鼠體內后的表現差異。考慮到HLA在長期移植結果中的重要作用，這是特別有趣的。

深入研究這些現象背后的機制，研究人員確定，阻斷nSMase2激活了一種綜合應激反應，有效地使細胞進入一種靜止狀態，在這種狀態下，它們受到保護，免受外部應激源的影響。這部分是由于GW4869破壞鞘脂代謝，從而損害依賴nsmase2的ev的釋放。

CHOP兒科綜合骨髓衰竭中心主任、資深作者Peter Kurre醫學博士說:“雖然在過去幾十年里，在提高HSPC移植和體外基因治療的安全性和效率方面取得了許多進展，但細胞數量和移植成功率的限制仍然限制了結果。”“這項重要的研究將EV販運和綜合應激反應聯系起來，作為保護HSPC完整性和長期適應性的監管雙極體，對潛在地擴大患者接受體外基因治療的資格具有重要意義。研究人員應該繼續探索這種小分子藥物在改善離體HSPC培養和移植方面的潛力。”

本研究由NIH資助項目R01-HL164633, 4-R38-HL143613-04, T32 HL-07439和P30ES013508支持。通過與CHOP流式細胞術核心實驗室、CHOP獸醫資源部、賓夕法尼亞大學干細胞和異種移植核心、賓夕法尼亞大學造血干細胞實驗室、CHOP- penn蛋白質組學核心設施和CHOP應用基因組學中心核心實驗室的合作，這些分析成為可能。

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