新研究發現，下游RNA發夾能夠協調mRNA翻譯

在一項新的研究中，來自美國杜克大學領導的研究人員發現RNA發夾導致mRNA翻譯中的情形依賴性交通堵塞，導致上游起始密碼子（upstream start codon, uAUG）的翻譯增加。他們首先描述了他們在植物擬南芥中發現的這種翻譯調節機制，以及隨后在人類中發現的類似機制。相關研究結果發表在2023年9月14日的Nature期刊上，論文標題為“Pervasive downstream RNA hairpins dynamically dictate start-codon selection”。

任何基因組都有指令，告知何時開始和停止 RNA 片段的轉錄。這些RNA片段可以包含多個起始密碼子，然后這些密碼子可以選擇性地用作核糖體開始將它們翻譯成蛋白的起始點。這項新的研究發現了一種在多個潛在起始點之間進行選擇的機制。

核糖體亞基在 mRNA 分子上組裝，并掃描它以尋找 AUG 起始密碼子，從而啟動蛋白合成。有時，遇到的**個起始密碼子被用作起始點，有時則無法識別。如果沒有識別到，就會繼續向下掃描 mRNA，在那里可能會找到一個替代性起始點或更容易識別的起始點。

這些作者發現，如果 mRNA 在兩個起始密碼子之間有一個發夾環，這種掃描過程就會減慢，為識別上游起始密碼子提供更多時間，從而提高從這個起始點開始的翻譯率。

這些作者在elf18（一種細菌蛋白片段）引發免疫反應的條件下對擬南芥幼苗進行了研究，以確定密碼子選擇的變化。他們發現，初始上游起始密碼子處的核糖體活性會隨著 elf18 的出現而降低，這表明在這些條件下，翻譯會優先從更容易識別的起始點開始。

這些作者發現 RNA 螺旋酶，特別是 RH37 樣螺旋酶，是擬南芥免疫反應期間參與解開上游起始密碼子附近發夾結構的酶。在免疫反應過程中，這些螺旋酶水平的升高消除了RNA發夾造成的交通堵塞，增加了替代性起始密碼子的翻譯，從而產生了不同的蛋白。

這些作者在 ATF4 的一個起始密碼子下游引入了一個發夾結構，其中ATF4 是一種**的哺乳動物應激反應基因，在細胞應激條件下表達水平較高。這會增加一個識別率較低的起始密碼子的翻譯啟動能力而抑制了 ATF4 的翻譯。

這些作者對與乳腺癌有關的BRCA1 mRNA突變版本進行了體內分析。眾所周知，BRCA1 mRNA突變版本受多個起始密碼子的調控。利用 SHAPE-MaP 分析方法，他們發現uAUG2 和 uAUG3 下游的活性明顯降低，這表明哺乳動物BRCA1 mRNA轉錄本中存在發夾結構。

這些實驗結果表明，上游起始密碼子和下游發夾結構介導的翻譯啟動機制并不局限于植物，在人類細胞中也存在并發揮作用。這表明不同生物的翻譯起始中的密碼子選擇存在一種通用的邏輯門機制，既提供了進化上保守的新見解，也對未來的靶向治療有意義。

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