腎細(xì)胞癌侵襲和轉(zhuǎn)移能力的決定因素

　　轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。腫瘤浸潤是轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的必要條件。然而，人們對(duì)入侵的決定因素知之甚少。作者利用腎癌的一個(gè)獨(dú)特屬性來解決這一問題。腎腫瘤侵入大血管形成腫瘤血栓(TT)，腫瘤血栓有時(shí)延伸到心臟。在過去的十年里，作者在德克薩斯大學(xué)西南腎癌項(xiàng)目前瞻性地招募了83名種族多樣化的患者，他們因嚴(yán)重侵襲性腫瘤而接受手術(shù)切除。在這項(xiàng)研究中，作者進(jìn)行了全面的組織學(xué)分析，整合了多區(qū)域基因組研究，生成了體內(nèi)模型，并進(jìn)行了功能研究，以確定腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

　　作者發(fā)現(xiàn)，入侵并不總是與最具侵略性的克隆有關(guān)。在直接早期基因的驅(qū)動(dòng)下，入侵似乎是一種機(jī)會(huì)性狀，由在地理空間上接近脈管系統(tǒng)的不同腫瘤基因組地位的亞克隆獲得。作者發(fā)現(xiàn)并不是所有的侵襲性腫瘤都會(huì)轉(zhuǎn)移，并確定轉(zhuǎn)移能力的決定因素。與轉(zhuǎn)移相關(guān)的TT的特征是高級(jí)別、mTOR激活和特定的免疫環(huán)境。此外，TT分級(jí)比整體腫瘤分級(jí)更能預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移，這可能對(duì)臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。

　　轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。它是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括腫瘤細(xì)胞侵襲，通過血管或淋巴管擴(kuò)散，外滲和遠(yuǎn)處器官的定植。雖然入侵被認(rèn)為是限速步驟，但其對(duì)轉(zhuǎn)移過程的相對(duì)貢獻(xiàn)知之甚少。在描述與侵襲相關(guān)的轉(zhuǎn)移能力決定因素時(shí)，一個(gè)重要的限制是缺乏合適的生理相關(guān)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和無法實(shí)時(shí)跟蹤轉(zhuǎn)移進(jìn)展。體外系統(tǒng)很難再現(xiàn)轉(zhuǎn)移過程的生理復(fù)雜性，而體內(nèi)研究往往受到血管內(nèi)毛細(xì)血管腫瘤擴(kuò)展的顯微鏡性質(zhì)的限制。必然簡化的實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)室模型所施加的限制阻礙了描述侵襲和轉(zhuǎn)移能力決定因素的進(jìn)展。

　　上皮細(xì)胞到間充質(zhì)細(xì)胞(EMT)的發(fā)育過程被癌細(xì)胞劫持，侵入并引發(fā)轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞的侵襲并不局限于單個(gè)細(xì)胞，在組織病理學(xué)標(biāo)本中可以觀察到細(xì)胞集體遷移;然而，它對(duì)轉(zhuǎn)移進(jìn)展的貢獻(xiàn)知之甚少。根據(jù)EMT轉(zhuǎn)錄因子的激活狀態(tài)，侵襲性細(xì)胞存在多種不同的細(xì)胞狀態(tài)，可分為混合EMT或部分EMT。

　　腎癌提供了一個(gè)獨(dú)特的實(shí)驗(yàn)范式來解剖血管浸潤和轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系。腎細(xì)胞癌(RCC)是最常見的腎臟腫瘤，主要侵犯大血管。在大約15%的腎細(xì)胞癌患者中觀察到腫瘤擴(kuò)展(即所謂的腫瘤血栓[TT])進(jìn)入腎靜脈。這些TT能夠穿越很長的距離，有時(shí)到達(dá)心臟。這種定向過程提供了一個(gè)獨(dú)特但尚未開發(fā)的機(jī)會(huì)來了解侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。

　　重要的是，TT侵襲的程度影響腫瘤的分期和預(yù)后。I級(jí)血栓侵入腎靜脈及其分支(pT3a期);II級(jí)TT延伸至下腔靜脈(IVC)向上至肝靜脈(pT3b);III級(jí)TT近似膜片(也叫pT3b);IV級(jí)TT延伸至心臟(pT3c)。TT水平已被證明具有預(yù)后意義，pT3a、pT3b和pT3c的5年生存率分別為43%、37%和22%。

　　帶有 TT 的 RCC 通常通過手術(shù)切除腎臟腫瘤和 TT。這有時(shí)需要體外循環(huán)和心臟搭橋?qū)T從心臟取出。值得注意的是，盡管RCC TT會(huì)嚴(yán)重侵犯體內(nèi)**靜脈(下腔靜脈)，有時(shí)還會(huì)廣泛遷移到心臟，但并非所有的RCC TT都會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。

　　侵襲性血管內(nèi)RCC侵襲和轉(zhuǎn)移能力的決定因素

　　總的來說，作者認(rèn)為侵襲是一種機(jī)會(huì)性狀，由在地理空間上接近脈管系統(tǒng)的具有不同腫瘤基因組地位的亞克隆獲得。作者表明侵襲不一定由腫瘤中最具侵襲性的亞克隆驅(qū)動(dòng)，侵襲性亞克隆（而不是最具侵襲性的）似乎是轉(zhuǎn)移能力的主要決定因素。這些結(jié)果表明，基于 TT 特征最準(zhǔn)確地確定 RCC 與 TT 的預(yù)后，這對(duì)臨床實(shí)踐具有意義。