前列腺癌患者源性器官:精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提高治療效果

　　隨著前列腺癌(PCa)的臨床和分子結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，在臨床實施精準(zhǔn)藥物指導(dǎo)的治療試驗已成為當(dāng)務(wù)之急。患者衍生的類器官 (PDO) 是三維 (3D) 組織培養(yǎng)物，有望通過建模 PCa 來驗證精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和臨床試驗中的臨床前藥物測試，以預(yù)測具有可靠功效的治療反應(yīng)。作者評估了3D培養(yǎng)和PDO用于建模克隆異質(zhì)性和篩選有效靶向治療的進展，重點關(guān)注了生成PDO的技術(shù)進展。最近的創(chuàng)新包括PDOs在原始研究和/或相關(guān)臨床試驗研究中用于檢測PCa腫瘤微環(huán)境(TME)中的藥物效應(yīng)。

　　此外，利用各種細胞外基質(zhì)和單細胞檢測來生成和長期繁殖PDOs也有顯著的改善。單細胞來源的PDOs能真實再現(xiàn)腫瘤原貌，反映腫瘤異質(zhì)性特征。雖然大多數(shù)PDO用于精確醫(yī)學(xué)，可以理解涉及轉(zhuǎn)移患者的組織，但作者設(shè)想，從局部PCa生成PDO，并將TME細胞納入組織模型，將實現(xiàn)PDO在預(yù)測藥物臨床效益方面的巨大潛力。作者的結(jié)論是，單細胞來源的PDOs重申了原始腫瘤的分子特征，并代表了一個可靠的臨床前PCa模型，以了解單個腫瘤和設(shè)計量身定制的靶向治療。

　　前列腺癌(PCa)是全球男性中第二大常見癌癥，僅次于肺癌。2020年，估計全世界新增PCa病例超過1,414,259例，死亡375,304例。值得注意的是，在過去十年中，肺癌死亡率加速下降，而PCa死亡率不再下降。

　　雄激素受體信號在 PCa 的生長和存活中發(fā)揮積極作用，使雄激素剝奪療法 (ADT) 的醫(yī)學(xué)閹割成為 PCa 護理標(biāo)準(zhǔn)的支柱。然而，許多接受adt治療的患者會發(fā)展成去雄抵抗性PCa (CRPC)，這是通過去雄后前列腺特異性抗原水平升高來診斷的。目前批準(zhǔn)的CRPC治療包括激素治療、化療、免疫治療、放射性核素治療和基于生物標(biāo)志物的靶向治療，如PARP抑制劑。盡管有幾種新的治療方案，轉(zhuǎn)移性CRPC (mCRPC)仍然是一種致命的疾病，從進展時算起，生存率低于2 - 3年。

　　在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)時代，PCa的有效治療依賴于預(yù)測分子特征來設(shè)計**的治療序列和聯(lián)合策略。最近的研究已經(jīng)確定了基因組/轉(zhuǎn)錄組特征，捕捉了局部PCa(如Ets融合)和crpc相關(guān)基因改變(AR, TP53, PTEN, BRCA 1/2)中的早期致病事件。然而，由于獲取腫瘤組織分子圖譜的途徑有限，缺乏可靠的方法來捕捉不同疾病狀態(tài)下的腫瘤異質(zhì)性，以及不完善的臨床前模型，這些分子生物標(biāo)志物用于臨床治療選擇的進展受到了阻礙。在PCa臨床中實施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵是利用臨床前模型，該模型可以1)真實地再現(xiàn)患者腫瘤的細胞、結(jié)構(gòu)和分子特征，2)實現(xiàn)藥物測試和/或高通量篩選(HTS)，3)允許將治療建議及時地翻譯到診所。患者衍生類器官(PDOs)的使用可以提供一種有效的策略，以確定適合多種治療的患者的**藥物選擇。在這篇綜述中，作者總結(jié)了前列腺PDOs的過去、現(xiàn)在和未來，概述了PCa PDOs如何用于改善治療決策過程，并指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性疾病順序或組合治療的選擇。

　　利用 PCa PDO 測試精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療效率的建議工作流程。

　　PDO藥物敏感性分析的一個關(guān)鍵是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的靶向治療，特別是對侵襲性PCa亞型。對PCa類器官進行遺傳操作，以模擬NEPC患者的ALK基因組改變，從而預(yù)測對ALK抑制劑的響應(yīng)。從mCRPC患者的活檢中產(chǎn)生PDOs，成功率很高(61%)，并測試對BET域抑制劑等靶向治療的反應(yīng)。已報道了從包括前列腺在內(nèi)的上皮組織建立PDOs的詳細方案。PDO生成的高成功率是將其納入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床試驗的先決條件。