揭示新型病毒突變體出現的分子機制

　　病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRps）是廣譜抗病毒療法直接的靶點；近日，一篇發表在國際雜志Molecular Cell上題為“Induced intra- and intermolecular template switching as a therapeutic mechanism against RNA viruses”的研究報告中，來自荷蘭代爾夫特理工大學等機構的科學家們通過研究**成功追蹤到了RNA病毒重組的分子起源；病毒復制過程中的小插曲會導致重組的發生，即病毒RNA片段之間的交換，雖然這可能會導致新病毒突變體的出現，但這一機制也能被用來誘導無生命力的缺陷病毒。

　　病毒重組是RNA病毒驅動適應性和遺傳多樣性發生的一種主要進化機制。

　　這篇研究報告中，研究人員在分子水平上闡明了RNA病毒重組的機制和過程，當RNA復制過程出現中斷時，名為聚合酶的分子復制機器就會從一條RNA鏈跳躍到另一條并繼續進行復制；這就會導致重組的發生，其中RNA鏈的產生是不同RNA鏈的組合，這一過程會導致新型病毒突變體的產生。研究者Dekker說道，我們**在分子水平上看到了復制過程的這一小插曲，隨后還觀察到了細胞和小鼠機體中這種充足所產生的結果。

　　正如我們在冠狀病毒流行時所經歷的一樣，新的病毒突變體會產生災難性的后果，因此研究人員就需要找到新方法不僅能阻斷當前的病毒流行，還要能有效抑制新病毒的流行；研究者發現，復制過程和重組的發生或受到了一類新型的抗病毒藥物的影響，這類藥物能特異性地靶向作用復制機制。這里似乎就存在一個非常重要的考慮，當科學家們部署大量抗病毒藥物時，重組就會發生地如此頻繁以至于RNA鏈會變得過于破碎，而且并不會有新的活性病毒顆粒被產生。但反過來，太低水平的抗病毒藥物會導致復制過程在可行的水平上誘發重組，從而潛在地附近新型病毒突變體的產生。

　　如今研究人員知道了他們能影響復制過程和重組的出現，這樣或許就能設計出新型抗病毒藥物來抑制病毒的復制以及通過重組所導致的新型突變體的出現。后期研究人員還需要對復制機制進一步深入研究從而確定其是否能成為阻斷病毒復制的有效過程，研究者Dekker說道，負責基因組復制的聚合酶似乎能在不同的RNA鏈之間跳躍，而并不需要特殊的誘發子；病毒抑制劑對這種跳躍會產生一定的影響，但新型病毒突變體的產生也會潛伏著。因此研究人員就需要密切關注當前和新型病毒抑制劑所產生的分子效應。

　　綜上，本文研究結構表明，RdRp催化的分子內和分子間的模板切換或許會受到吡嗪-甲酰胺類核糖核苷酸的誘導，這或許就定義了另一類具有廣譜潛在活性的抗病毒核糖核苷酸藥物作用機制。