維生素A協調了干細胞的譜系選擇

當你不小心擦破皮膚時，皮膚干細胞會**時間趕來，長出新的表皮來覆蓋傷口。不過，在這些干細胞中，只有一部分是表皮干細胞。另一些則是毛囊干細胞，它們的本職工作是促進頭發生長，但在緊急關頭，也會轉變為表皮干細胞，以協助皮膚修復工作。為此，這些毛囊干細胞進入一種可塑狀態，它們會暫時表達毛囊和表皮兩種干細胞的轉錄因子。

如今，一項新研究表明，一旦干細胞進入這種譜系可塑性狀態，它們就不能在任一角色中有效發揮作用，直到它們選擇了明確的命運。洛克菲勒大學的研究人員發現，維甲酸（維生素A的生物活性形式）是這一過程的關鍵調節因子。這項研究成果于3月8日發表在《Science》雜志上，深入探究了譜系可塑性，并具有潛在的臨床意義。

共同通訊作者、洛克菲勒大學的Elaine Fuchs教授表示：“我們的目標是充分了解這種狀態，以便學會如何上調或下調。我們如今能夠更好地了解皮膚和毛發疾病，同時避免利用譜系可塑性來促進腫瘤生長。”

干細胞站在十字路口

譜系可塑性已在多種組織中觀察到，既是對創傷的自然反應，也是癌癥的非自然特征。輕微的皮膚損傷是研究這種現象的**場所，因為皮膚表層飽經風霜。當表皮發生劃傷或擦傷時，毛囊干細胞是**批響應者。

Fuchs及其同事開始研究譜系可塑性，因為它可能是一把雙刃劍。**作者、博士后Matthew Tierney解釋說：“這一過程是將干細胞重新定向到最需要的組織部位所必需的，但如果任其發展，這些組織可能會進入慢性修復狀態，甚至引發某些類型的癌癥。”

為了更好地了解人體如何調節這一過程，研究人員在模擬受傷狀態的條件下對多個小分子進行篩選，以確定它們是否能夠調節小鼠毛囊干細胞的譜系可塑性。他們驚訝地發現，維甲酸是讓干細胞脫離譜系可塑性并在體外誘導分化為毛細胞或表皮細胞所必需的。

研究人員通過遺傳、飲食和局部干預來增加或去除小鼠體內的維甲酸，證實了維甲酸能夠平衡干細胞在應對皮膚損傷和毛發再生方面的作用。有意思的是，維甲酸并非單獨發揮作用，它與BMP和WNT等信號分子相互作用，決定干細胞是維持靜息狀態，還是積極參與毛發再生。

他們還發現，維甲酸水平必須下降，毛囊干細胞才能參與傷口修復。如果維甲酸水平過高，則干細胞無法進入譜系可塑性，也就無法修復傷口，但反過來，如果維甲酸水平過低，干細胞會過分專注于傷口修復，而忽略毛發再生。

維生素A發揮重要作用

長期以來，維生素A的作用一直讓人困惑。眾所周知，外用維甲酸可刺激傷口處的毛發生長，但過量的維甲酸會破壞毛發周期并導致脫發。維甲酸在表皮修復方面也發揮正反兩方面的作用。本研究讓答案變得更清晰，維甲酸在調節毛囊和表皮干細胞上發揮作用。

維甲酸如何影響其他組織，還有待觀察。"當你吃胡蘿卜時，維生素A會以視黃醇的形式儲存在肝臟中，然后被輸送到各個組織，"Fuchs說。“許多組織都需要進行傷口修復，并利用譜系可塑性，因此，我們想看看在皮膚方面的研究結果將產生多么廣泛的影響。"

研究人員還有意了解維甲酸如何影響癌癥的譜系可塑性，特別是鱗狀細胞癌和基底細胞癌。"癌癥干細胞從來不會做出正確的選擇，它們總是在做一些非主流的事情。當我們研究多種干細胞的這種狀態時，我們開始意識到，當譜系可塑性不受控制時，它是導致癌癥的關鍵因素，”Fuchs談道。

基底細胞癌的譜系可塑性相對較小，侵襲性遠遠低于鱗狀細胞癌。如果未來的研究證明，抑制譜系可塑性是控制腫瘤生長和改善預后的關鍵，那么維甲酸類藥物可能會在治療這些癌癥方面發揮關鍵作用。

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