研究發(fā)現(xiàn)SOX9開關(guān)在腎臟纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用

各種原因引起的急性腎損傷可能是暫時的，隨后組織就會恢復(fù)，但也可能造成長期損傷和纖維化，并最終發(fā)展為慢性腎病。目前還不知道是哪些因素決定了這一過程的結(jié)局，但之前的一些研究表明，轉(zhuǎn)錄因子SOX9可能是罪魁禍?zhǔn)住?/span>

美國西達賽奈醫(yī)學(xué)中心（Cedars-Sinai Medical Center）的研究人員利用急性腎損傷小鼠模型發(fā)現(xiàn)了SOX9的動態(tài)開關(guān)。在損傷后，再生的上皮細胞譜系會在適當(dāng)?shù)臅r候關(guān)閉SOX9，而SOX9的持續(xù)產(chǎn)生會導(dǎo)致纖維化。

這篇題為“SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys”的論文于2月23日發(fā)表在《Science》雜志上，有望指導(dǎo)人們開發(fā)出新型療法。

在腎臟等哺乳動物器官中，一些受損的組織可以很好地修復(fù)而不會留下疤痕，但附近的區(qū)域則表現(xiàn)出再生受損和進行性纖維化。研究人員指出，從急性腎損傷（AKI）到慢性腎病（CKD）的進展過程中，經(jīng)常觀察到間質(zhì)纖維化的空間異質(zhì)性。不過，既然是同一微環(huán)境，再生反應(yīng)為何會導(dǎo)致纖維化，同時又推動無疤痕組織修復(fù)，背后的確切機制仍不清楚。

SOX9開關(guān)的鑒定

SOX9蛋白在器官發(fā)育中起主要作用，但在健康腎臟中沒有活性。研究人員之前發(fā)現(xiàn)，在急性腎損傷后，受損的近端腎小管上皮細胞（PTEC）會重新激活SOX9，作為愈合過程的一部分。

于是，他們假設(shè)，重新激活SOX9的PTEC譜系隨后會在再生過程中讓SOX9沉默，而那些無法完全恢復(fù)上皮的細胞譜系則會保持SOX9的活性。他們希望建立一個模型系統(tǒng)來比較兩個細胞譜系的再生情況，其中一個能夠有效恢復(fù)（SOX9^on-off），另一個則不能完全恢復(fù)（SOX9^on-on）。

在實驗室誘導(dǎo)的急性腎損傷小鼠模型中，研究人員對早期激活SOX9的細胞進行譜系追蹤。結(jié)果表明，無纖維化的愈合依賴于細胞關(guān)閉SOX9的能力。再生上皮的譜系沉默了SOX9，且在愈合時無纖維化。相比之下，未恢復(fù)頂-底細胞極性的譜系維持了SOX9的活性。單細胞RNA測序分析顯示，后者處于一種SOX9^on-onCDH6⁺細胞狀態(tài)。

Wnt蛋白的參與

研究人員發(fā)現(xiàn)，無法再生的細胞開始招募Wnt蛋白，它們也在器官發(fā)育中發(fā)揮作用。重編程的細胞產(chǎn)生了大量的單細胞WNT活性，在鄰近的成纖維細胞中引發(fā)了纖維增生反應(yīng)，導(dǎo)致急性腎損傷轉(zhuǎn)變?yōu)槁阅I病。

具體來說，SOX9^on-off細胞譜系在愈合時沒有出現(xiàn)纖維化，而相鄰的SOX9^on-onCDH6⁺細胞表現(xiàn)出與肌成纖維細胞的緊密結(jié)合。肌成纖維細胞細胞位于SOX9^on-onCDH6⁺細胞附近，被鑒定為損傷誘導(dǎo)的WNT反應(yīng)細胞。后續(xù)分析顯示了這些WNT反應(yīng)細胞在纖維化生成和維持中的核心作用。去除SOX9^on-on細胞的WNT分泌裝置可減少肌成纖維細胞。

通過整合scRNA-seq和snATAC-seq分析的結(jié)果，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)Sox9^on-on細胞核被重編程為類似祖細胞的狀態(tài)，而Sox9^on-off細胞核則恢復(fù)到健康近端腎小管上皮細胞的表觀遺傳景觀。Wnt2被確定為Sox9^on-on活性特異性的目標(biāo)基因。

此后，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在受傷一周后失活SOX9可促進腎臟恢復(fù)。他們在合作機構(gòu)的數(shù)據(jù)庫中觀察到同樣的過程。與SOX9失活的患者相比，維持SOX9活性的患者腎臟功能較低，且出現(xiàn)更多疤痕。在移植的人類腎臟中，維持SOX9的細胞也富含Wnt，并顯示出纖維化增多。

總的來說，這項研究發(fā)現(xiàn)了哺乳動物腎臟中上皮修復(fù)狀態(tài)的動態(tài)開關(guān)，其活性在單細胞水平上將再生與纖維化聯(lián)系起來。這些發(fā)現(xiàn)提供了藥物開發(fā)的靶點，也有助于開發(fā)無創(chuàng)生物標(biāo)志物，通過尿液來診斷腎臟纖維化。

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