研究發(fā)現(xiàn)EN1的異常表達與胰腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)

胰腺癌是造成美國癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，患者的五年存活率低至12%。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）是最常見的胰腺癌形式，早期容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此患者預(yù)后較差。不過，人們對驅(qū)動轉(zhuǎn)移的分子機制卻知之甚少。

加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，在體外和小鼠模型中，蛋白質(zhì)Engrailed-1（EN1）的異常表達會促進胰腺癌的進展轉(zhuǎn)移。此外，EN1的表達升高也與人類患者的轉(zhuǎn)移性胰腺癌相關(guān)，表明EN1或許是胰腺癌治療時的一個良好靶點。這項研究成果發(fā)表在《Advanced Science》雜志上。

共同通訊作者、加州大學(xué)戴維斯分校的助理教授Chang-Il Hwang表示：“我們鑒定出一種新的表觀遺傳因素，可以促進胰腺癌的轉(zhuǎn)移，而這種癌癥是目前最難治療的癌癥之一。更好地了解這些機制可以幫助我們確定潛在靶點，提高患者的生存率。”

提到胰腺癌，轉(zhuǎn)移是繞不過的話題，但科學(xué)家們一直未發(fā)現(xiàn)造成轉(zhuǎn)移的基因突變。因此，Hwang及其同事認為可能是非遺傳因素在起作用，比如表觀遺傳的變化或蛋白質(zhì)形成的改變。研究團隊之前鑒定出幾種轉(zhuǎn)錄因子，與原發(fā)腫瘤相比，這些轉(zhuǎn)錄因子在發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌中升高。

在這些蛋白質(zhì)中，EN1是神經(jīng)元在發(fā)育過程中所必需的，通常不會在成人胰腺細胞中產(chǎn)生。EN1已被證明能夠促進浸潤性乳腺癌的發(fā)生，還與其他癌癥的預(yù)后不良有關(guān)，包括膠質(zhì)母細胞瘤和唾液腺腺樣囊性癌，但它在胰腺癌中的作用還沒有被報道過。

研究人員測試了提高或降低EN1的表達是否會影響胰腺癌類器官的生長和存活。他們發(fā)現(xiàn)，在缺乏EN1的情況下，胰腺癌細胞不大可能存活和分裂，但提高其表達會促進癌癥類器官存活。

此外，當(dāng)研究人員對小鼠胰腺癌細胞系KPC進行遺傳改造、使其產(chǎn)生更多的EN1時，這些細胞表現(xiàn)出更高比例的細胞侵襲和遷移，而這正是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵特征。

**作者、加州大學(xué)戴維斯分校的博士生Jihao Xu表示：“顯然，EN1是胰腺癌侵襲性背后的一個重要因素。當(dāng)我們讓腫瘤細胞過表達EN1時，它們的轉(zhuǎn)移性和侵襲性就會增強，而當(dāng)我們將其敲除時，它們的轉(zhuǎn)移性就會降低。”

通過分析公開的患者數(shù)據(jù)集，研究人員還發(fā)現(xiàn)EN1對人類胰腺癌的預(yù)后非常重要。他們發(fā)現(xiàn)，部分晚期胰腺癌患者的EN1水平升高，而這些患者往往預(yù)后較差。

“EN1水平高的患者生存時間較短，這表明EN1導(dǎo)致了胰腺癌的侵襲性，”Hwang談道。

如今，Hwang及其團隊正在測試用不同的方法來靶向EN1，試圖將這項成果轉(zhuǎn)化為臨床實踐。下一步，他們還將繼續(xù)研究導(dǎo)致胰腺癌進展的其他非遺傳因素。他們的目標(biāo)是找到新型策略來對付這種棘手的疾病。

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