研究揭示SUMO化修飾協調血管生成的新機制

血管生成在胚胎發育和成體組織損傷后修復中起關鍵作用，而這一復雜過程的完成離不開多種信號通路的共同調控，其中VEGF與NOTCH通路的交互調節與平衡對于出芽式血管生成而言至關重要，但是目前對于這兩個重要的信號通路交互調節的具體機制的研究還有待于進一步探索。HEY1是NOTCH通路下游最重要的效應轉錄因子之一，由于其被發現可以在轉錄水平上抑制VEGF信號通路中關鍵的受體VEGFR2，從而被推測在血管生成過程中起到的調節作用。有文獻報道HEY1可以抑制內皮細胞的增殖、遷移以及管形成，然而目前關于HEY1在血管生成中的作用和機制的研究仍不完善。

2024年1月3日，浙江大學生命科學學院余路陽團隊在心血管領域頂尖雜志Circulation Research上發表題為“SUMOylation Fine-Tunes Endothelial HEY1 in the Regulation of Angiogenesis”的研究論文（當期封面論文），**發現內皮細胞中HEY1能夠發生可逆的SUMO化修飾，其SUMO化修飾受到低氧等促血管生成信號的調控。SUMO化修飾促進HEY1對VEGFR2、VEGFR3、FGFR1等酪氨酸激酶受體（RTKs）和NOTCH信號元件的轉錄抑制作用，協調正/負向血管生成通路，在生理性及病理性血管生成中起重要調控作用。該研究進一步完善了血管生成調控系統，為血管生成相關的疾病的診療提供了新思路。這是余路陽團隊有關SUMO化調控血管生成工作（調控NOTCH信號Circulation Research 2017、調控FGFR信號PNAS 2022）的新發現。這些工作揭示了血管生成信號網絡未知的協調機制，闡明了SUMO化修飾在血管發育和血管生成疾病中的重要作用。

團隊研究者發現內皮細胞中HEY1蛋白可以與SUMO1結合，找到了HEY1的SUMO化修飾位點，并且進一步發現TRIM28可以作為E3連接酶，與E2交聯酶UBC9協同促進HEY1 的SUMO化修飾。同時，內皮細胞中HEY1的SUMO化修飾受到低氧及VEGF-A的調控，也進一步揭示其可能在血管生成過程中發揮功能。

為了進一步探究HEY1的SUMO化修飾對血管生成的調控作用，研究者借助RNA-seq、IP-MS、ChIP-seq及co-IP等實驗手段，發現SUMO化修飾促進HEY1形成同源二聚體，該同源二聚體可以有效識別并結合靶基因啟動子上的E-box序列，從而在轉錄水平上抑制VEGFR2、VEGFR3、FGFR1等血管生成相關RTKs，并通過對DLL4、JAG2、NOTCH1、RBPJ等的抑制，實現對NOTCH通路的負反饋調控。

最后，研究者構建了HEY1內皮特異性敲入的小鼠，觀察到SUMO化修飾可以通過促進HEY1對新生小鼠視網膜血管生成的抑制。而在這一過程中，HEY1 SUMOylation/VEGFR2軸起到重要作用。此外，研究者構建了早產兒視網膜病變模型（OIR model）及腫瘤血管模型等疾病模型小鼠，發現在血管生成相關的疾病中，SUMO化修飾可以促進HEY1對血管生成的抑制，進而為此類疾病的治療提供了新的思路。

本研究由浙江大學生命科學學院余路陽教授團隊完成，同時得到了耶魯大學醫學院等團隊的協助與支持。浙江大學生命科學學院博士后任瑞哲為本文**作者，余路陽教授和位熙旸博士為共同通訊作者，余路陽教授團隊的博士生王怡然、馬可梵、蔣苑青及已畢業的碩士生丁莎等也在研究中做出重要貢獻。本研究受到國家重點研發專項、國家自然科學基金項目、浙江省自然科學基金項目、浙江省衛生健康委醫藥衛生科技計劃、中央高校基礎研究專項資金以及美國國立衛生研究院（NIH）等的資助。

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