新研究表明，癌細(xì)胞可利用細(xì)胞競爭來逃避人體防御

活細(xì)胞相互競爭，努力適應(yīng)當(dāng)?shù)丨h(huán)境。無法適應(yīng)環(huán)境的細(xì)胞最終會(huì)被淘汰。這種細(xì)胞競爭是至關(guān)重要的，因?yàn)橹車恼Ｉ掀ぜ?xì)胞會(huì)利用它來識別和消除突變的癌細(xì)胞。有研究報(bào)道，當(dāng)“Ras”蛋白的激活突變體在哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，它們被推向管腔，與其他身體廢物一起排泄，并被競爭消除。也有研究稱，含有Ras突變體的上皮細(xì)胞在包括小腸、胃、胰腺和肺在內(nèi)的幾個(gè)器官中以這種方式被移除。這表明，細(xì)胞競爭是一種先天防御系統(tǒng)，由上皮細(xì)胞精心策劃，以防止偶然產(chǎn)生的癌細(xì)胞的積累，從而抑制癌癥的形成。

一般來說，當(dāng)正常細(xì)胞癌變時(shí)，多個(gè)基因的突變會(huì)逐步累積。然而，細(xì)胞競爭如何受到這一過程的影響尚不清楚。例如，當(dāng)大腸腺瘤性息肉病(APC)基因功能失調(diào)并激活“Wnt信號”時(shí)，人類結(jié)直腸癌就會(huì)發(fā)生，隨后Ras信號被激活。

在最近的一項(xiàng)研究中，來自日本的一組研究人員，由東京理科大學(xué)(TUS)生物醫(yī)學(xué)研究與創(chuàng)新研究所癌癥生物學(xué)系副教授Shunsuke Kon領(lǐng)導(dǎo)，研究了逐步基因突變積累對細(xì)胞競爭的影響，并分析了細(xì)胞競爭在實(shí)際癌癥形成過程中的作用。他們的研究發(fā)表在2023年11月3日的《自然通訊》上，研究生院三年級博士生Kazuki Nakai是文章一作。

研究結(jié)果表明，當(dāng)上皮細(xì)胞中Wnt信號被激活時(shí)，細(xì)胞競爭功能發(fā)生改變。激活的Ras突變上皮細(xì)胞通常會(huì)被清除到管腔中，而不是彌漫性地浸潤到組織中形成高度侵襲性的癌性腫瘤。

通訊作者Kon博士解釋說:“我們發(fā)現(xiàn)，在人類結(jié)直腸癌中常見的Wnt和Ras信號分階段激活的上皮組織中，細(xì)胞競爭的功能被改變。結(jié)果表明，癌細(xì)胞擴(kuò)散到間質(zhì)，促進(jìn)了癌細(xì)胞的產(chǎn)生。”

此外，研究小組發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶21 (MMP21)的表達(dá)增加是早期結(jié)直腸癌中由于異常細(xì)胞競爭而產(chǎn)生彌漫性侵襲性癌細(xì)胞的機(jī)制之一。這反過來又被證明是通過先天免疫系統(tǒng)激活核因子κB (NF-κB)信號直接引起的。阻斷NF-κB信號恢復(fù)Ras突變上皮細(xì)胞的腔內(nèi)消除。這些發(fā)現(xiàn)提出了一些有趣的問題，如“轉(zhuǎn)化細(xì)胞如何感知導(dǎo)致NF-B-MMP21通路的細(xì)胞內(nèi)容?”和“周圍細(xì)胞如何識別轉(zhuǎn)化細(xì)胞并為細(xì)胞擠壓做好準(zhǔn)備?”這些問題幾乎肯定需要在未來得到解決。

本研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞具有累積的、順序的基因突變，改變了細(xì)胞競爭的功能，并利用它來增強(qiáng)自身的侵襲能力。它們不是被清除到腔內(nèi)，而是滲透到組織中，產(chǎn)生高級癌細(xì)胞。雖然研究小組確實(shí)注意到，本研究中使用的小鼠的癌癥組織病理學(xué)類似于人類的彌漫性癌癥，但需要進(jìn)一步的研究來確定NF-κB-MMP21途徑是否與其他癌癥相關(guān)。例如，研究一種典型的彌漫性癌癥——胃硬癌（scirrhous gastric cancer，SGC），將會(huì)十分有吸引力。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明，Wnt激活破壞細(xì)胞競爭，并賦予轉(zhuǎn)化細(xì)胞侵襲性，以逃離原代上皮部位。了解分子景觀如何被重新建模以改變具有高突變負(fù)擔(dān)的癌細(xì)胞的命運(yùn)，可以用于治療目的。這可能會(huì)引起關(guān)注Wnt信號或癌癥研究的研究人員的興趣，比如麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所和英國癌癥研究所的研究人員，他們正在朝著共同的目標(biāo)努力。

Kon博士總結(jié)道:“這項(xiàng)研究進(jìn)一步提出了細(xì)胞競爭限制腫瘤發(fā)展過程中突變出現(xiàn)的順序的見解，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞競爭與癌變之間的聯(lián)系。我們希望這將為從細(xì)胞競爭和浸潤的角度開發(fā)新的癌癥治療方法鋪平道路，造福我們的社會(huì)。”

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