研究表明，一種融合癌蛋白迫使細胞向橫紋肌肉瘤發展

小兒橫紋肌肉瘤是一種發生在軟組織(如肌肉)的癌性腫瘤，盡管最具侵襲性的亞型之一的起源尚不清楚。圣裘德兒童研究醫院的科學家在概念驗證模型中表明，在肌肉或血管(內皮)細胞中表達一種突變的混合“融合”癌蛋白會產生這些分子相同的侵襲性腫瘤。該研究結果對侵襲性橫紋肌肉瘤的治療具有重要意義，發表在今天的《自然通訊》上。

橫紋肌肉瘤表達兩種基因融合的雜交蛋白，PAX3和fox01，被稱為融合陽性。小兒融合陽性橫紋肌肉瘤預后不佳。橫紋肌肉瘤細胞呈肌肉樣;然而，融合陽性腫瘤可以在沒有骨骼肌的區域形成。不知道癌性融合陽性細胞的來源會限制研究和治療選擇。圣猶達的這項研究建立了模型，以發現這些融合陽性腫瘤在哪里以及如何產生，最終為阻止這種癌癥的方法提供了線索。

“有一部分橫紋肌肉瘤患者我們不知道腫瘤來自哪里，”通訊作者Mark Hatley說，他是圣猶達腫瘤科的醫學博士。“我們的新模型將使我們能夠闡明它們的起源，以便我們更好地治療它們。”

融合壓倒命運導致橫紋肌肉瘤

融合陽性橫紋肌肉瘤在體內呈彌漫性，看起來與轉移性疾病相似。歷史上，研究人員試圖找到一種原發性肌肉腫瘤，通過識別其起源細胞來找到一種更有效的方法來對抗這種亞型。迄今為止，所有這些努力都沒有成功。

實驗室采用了不同的方法。先前，他們發現融合陰性橫紋肌肉瘤可能來自非肌肉細胞。研究人員想知道這種情況是否也適用于更具攻擊性的亞型。因此，他們建立了在血管細胞中表達PAX3-FOXO1融合癌蛋白的小鼠模型。他們將此與先前建立的由肌肉細胞產生的融合陽性橫紋肌肉瘤小鼠模型進行了比較。這些小鼠模型使研究人員能夠看到，當來自每個模型的融合陽性腫瘤出現時，他們是否能找到原始細胞類型的痕跡，從而區分它們的起源并識別潛在的漏洞。

“我們發現這種融合癌蛋白是如此有效的橫紋肌肉瘤驅動因子，它可以覆蓋細胞的身份，”圣猶達計算生物系的合著者Brian Abraham博士說，他的實驗室與圣猶達應用生物信息學中心合作進行了大量的生物信息學分析。“它超越了肌肉細胞或內皮細胞的任何正常分化過程，并迫使這些細胞變得像腫瘤一樣。”

“當我們比較由肌肉細胞和內皮細胞產生的腫瘤時，它們是無法區分的，”Hatley說。“我們進行了詳細的分析，包括基因表達、染色質結構和增強子的可及性。無論我們多么努力地尋找，我們都找不到一個單獨的特征來告訴我們內皮細胞的腫瘤來自內皮祖細胞，而不是肌肉細胞。”

融合陽性橫紋肌肉瘤的診斷

這項研究表明，使用這些方法可能無法找到這些癌細胞的細胞起源并確定潛在的藥物靶點。相反，關注融合癌蛋白的作用可能是識別潛在治療干預措施的更好方法。

“問題是，融合癌蛋白是一種轉錄因子，一種調節基因表達的蛋白質，但目前是不可藥物的。”“我們需要一種方法來尋找驅動癌細胞身份的癌蛋白靶向基因，并制定影響它們的策略。”

因此，Hatley實驗室創建了一個模型，以更密切地觀察融合癌蛋白的遺傳和表觀遺傳效應。他們在誘導多能干細胞中利用了癌蛋白作為癌癥驅動因子的強度。這些細胞具有分化成任何細胞類型的能力?？茖W家們首先將細胞分化成內皮細胞，然后加入融合癌蛋白。這個體外系統可以讓他們更近距離地觀察當這些細胞變成腫瘤樣時會發生什么。

Abraham實驗室發現，融合癌蛋白仍然是系統中肌肉細胞命運的強大激活劑。這種異常蛋白與DNA區域結合，增強了眾所周知的肌肉細胞發育主要調控基因的表達，如MYOD1。這些發現證明了該系統可以找到癌蛋白的下游靶點，并增加了對該方法未來發現的任何新靶點的信心。

Hatley說:“這個體外系統將血管細胞祖細胞重新編程為兒童腫瘤，這為我們剖析橫紋肌肉瘤細胞命運的基本基礎提供了一個新的窗口。”“在病人中，我們知道這些腫瘤是獨特的，因為那些孩子的情況更糟。這個系統有可能增加我們對這些腫瘤的了解，特別是融合癌蛋白的下游靶標，并為我們提供新的治療途徑。”

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