研究揭示衰老與造血干細胞和巨核細胞形態學改變有關

在9月29日發表在《Blood》雜志上的這項研究中，研究人員分析了紐約長老會/威爾康奈爾醫學中心保存的存檔骨髓樣本中29名患者的骨髓樣本，獲得了大量關于骨髓細胞之間的空間關系的數據。

資深作者Sanjay Patel博士是病理學和實驗室醫學系多參數原位成像(MISI)實驗室主任，也是威爾康奈爾醫學院病理學和實驗室醫學助理教授。他說，從歷史上看，創建骨髓圖像一直很困難。骨髓造血的空間解剖已經在小鼠和其他臨床前模型中進行了廣泛的研究，但技術挑戰阻礙了對人類進行相應的探索。所幸機構病理檔案中保存著數以千計的石蠟化骨髓核心活檢組織標本，為研究各種生理狀態下完整的人類骨髓形態提供了豐富的資源。他和他的同事們克服了這些挑戰，他們設計了一套方法，包括多參數全組織染色、單細胞分辨率原位成像和基于人工智能(AI)的數字全幻燈片圖像(WSI)分析，然后將其應用于一組無病樣本，可以將整個組織可視化，人工智能(AI)分析。“我們已經能夠以一種以前不可能的方式將我們的方法應用于存檔樣本，”成功地識別并確定了總共約150萬個細胞的位置，以調查與衰老相關的造血細胞分布變化。

將難以捉摸的血液發源地轉變成可視圖像

我們的血細胞在骨髓中生成，干細胞在骨髓中產生祖細胞，繼而產生紅細胞和白細胞，以及被稱為血小板的傷口愈合片。這些過程中的錯誤可能導致獲得性疾病，包括癌癥，如白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤，以及鐮狀細胞性貧血等出生時就存在的疾病。

然而，研究血細胞如何在人體組織的自然環境中誕生，已被證明是具有挑戰性的。當收集骨髓樣本時的保存技術可能會導致細胞內的一些核酸和蛋白質降解。為了避免偏差，研究人員需要捕捉整個組織的圖像，從而產生大量的數據。

Patel博士的團隊提出了一系列解決方案。他們首先從威爾康奈爾醫學院病理和實驗室醫學系的組織檔案中收集樣本。這些一到兩厘米長的組織碎片來自接受過活組織檢查的患者，但結果證明他們沒有疾病。MISI實驗室的研究人員從常規臨床診斷中使用的經過徹底審查的標記物目錄中選擇，以查看哪種最有效地標記骨髓內容物，使其通過基于熒光的成像儀器可見，并測試了多種抗體。

他們在醫學生物信息學公司波士頓基因公司(BostonGene Corporation)的合作者隨后使用人工智能分析生成的圖像，挑選出單個細胞，如干細胞和產生血小板的巨核細胞，以及骨骼、脂肪和血管。根據Patel博士的說法，這項技術使該團隊能夠將原本無法管理的大量信息整理成復雜的分析。

重要發現

1. 骨髓脂肪組織(MAT)含量在每個年齡組中存在異質性，MAT含量與早期髓系和紅系前體的比例呈負相關，與年齡無關。

2. 造血干細胞和祖細胞(HSPCs)的內皮和血管周圍定位與更多分化元素的髓質定位一致，重要的是，發現了細胞和血管形態的衰老相關變化的新證據，微結構改變提示淋巴細胞增加的病灶，以及潛在活躍的巨核細胞生態位的減少。

先前的研究表明，在正常的血細胞發育過程中，干細胞和祖細胞位于骨骼和血管附近的特定位置，在那里周圍的細胞為它們的正常功能創造了關鍵的環境。這些細胞也會聚集在巨核細胞周圍——巨核細胞是產生血小板的大細胞。新的研究證實了這些模式，包括人類樣本中的巨核細胞。他們發現在老年樣本中這些細胞不再與巨核細胞密切相關，而巨核細胞在老年患者中也往往更小。這表明，人類造血細胞的分布重塑與衰老有關。

3. 作者展示了利用完整的檔案組織標本深入揭示正常和病理人類骨髓狀態的空間生物學的潛力。

雖然這些發現有助于科學家對正常骨髓的理解，但Patel博士認為，這種新方法在研究疾病方面具有**的潛力，尤其是在疾病的進化過程中。對于一些疾病，如急性髓性白血病，研究人員已經有證據表明干細胞和祖細胞的空間排列可能會被破壞。這種新方法可以為專門探索這些變化的研究打開大門，也可以為測試新療法和評估現有療法打開大門。他說:“我希望我們的工作能激發研究骨髓相關疾病的人們的想象力。”

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