新研究，近距離觀察T細(xì)胞“反叛”:MAIT細(xì)胞

拉霍亞免疫研究所(LJI)的科學(xué)家們正在研究一種天才T細(xì)胞。大多數(shù)T細(xì)胞只在制造它們的人身上起作用。你的T細(xì)胞通過(guò)對(duì)屬于病原體的分子片段做出反應(yīng)來(lái)對(duì)抗威脅——但只有當(dāng)這些分子與來(lái)自你自己組織的標(biāo)記結(jié)合在一起時(shí)。

“然而，我們都有不遵守這些規(guī)則的T細(xì)胞，”LJI教授兼名譽(yù)主席Emeritus Mitchell博士說(shuō)。“其中一種細(xì)胞類型是粘膜相關(guān)不變T細(xì)胞(MAIT)。”

現(xiàn)在，Kronenberg和他的LJI同事發(fā)現(xiàn)了MAIT細(xì)胞的另一個(gè)超能力:MAIT細(xì)胞可以識(shí)別來(lái)自人類或小鼠的相同標(biāo)記。Kronenberg稱這一發(fā)現(xiàn)“令人震驚”:“因?yàn)槿祟愒?/span>6000萬(wàn)年前的進(jìn)化過(guò)程中與鼠分道揚(yáng)鑣。”

這項(xiàng)發(fā)表在《Science Immunology》雜志上的新研究揭示了賦予MAIT細(xì)胞戰(zhàn)斗能力的基因和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)是朝著有朝一日利用這些細(xì)胞治療傳染病和改善癌癥免疫療法邁出的重要一步。

“因?yàn)?/span>MAIT細(xì)胞在個(gè)體之間是相同的，它們可以更容易地用于細(xì)胞治療，原則上，我的MAIT細(xì)胞可以給你，”Kronenberg說(shuō)。

這項(xiàng)新研究也為利用MAIT細(xì)胞改善細(xì)胞療法打開(kāi)了大門(mén)。“如果我們能讓正常的T細(xì)胞更像MAIT細(xì)胞，也許我們能讓它們更快、更有力地對(duì)抗任何類型的感染或癌癥，”該研究的**作者Gabriel Ascui說(shuō)，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校LJI Kronenberg實(shí)驗(yàn)室的研究生。

為什么MAIT細(xì)胞是特殊的

Kronenberg最初對(duì)MAIT細(xì)胞感興趣是因?yàn)樗鼈円庀氩坏降姆磻?yīng)速度。典型的T細(xì)胞在胸腺中需要幾天的時(shí)間來(lái)發(fā)育，只有在離開(kāi)胸腺和受到病原體幾天的刺激后才能適應(yīng)對(duì)抗新的威脅。MAIT細(xì)胞的速度要快得多，因?yàn)樗鼈兛梢詫?duì)更通用的感染標(biāo)記作出反應(yīng)，而不是尋找非常特定的組織類型標(biāo)記。對(duì)于MAIT細(xì)胞，紅旗就是紅旗，不管誰(shuí)在揮舞它。

這種廣泛的特異性使得MAIT細(xì)胞類似于免疫系統(tǒng)的**反應(yīng)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，它們構(gòu)成了“先天”免疫系統(tǒng)。“MAIT細(xì)胞有這種‘天生的’特征，”Ascui說(shuō)。“他們就像你的**道防線。”事實(shí)上，MAIT細(xì)胞傾向于聚集在肺和腸等組織中，在這些組織中，身體經(jīng)常受到空氣傳播和食源性病原體的威脅。

這項(xiàng)新的研究表明，MAIT細(xì)胞不僅僅識(shí)別一個(gè)人體內(nèi)的一系列標(biāo)記。相反，這些奇怪的T細(xì)胞可以“看到”人類之間甚至物種之間共有的標(biāo)記。科學(xué)家稱這類共享標(biāo)記為“保守的”。這些標(biāo)記沒(méi)有理由在千萬(wàn)年中改變，所以它們?cè)谙嚓P(guān)物種之間保持不變。

但是，僅僅因?yàn)檫@些MAIT細(xì)胞在不同物種之間看起來(lái)相同，并不意味著它們以完全相同的方式對(duì)抗病原體或制造能量。

比較人類和小鼠的MAIT細(xì)胞對(duì)于指導(dǎo)未來(lái)的研究很重要，在未來(lái)的研究中，小鼠可以作為有用的動(dòng)物模型來(lái)研究這些細(xì)胞是如何對(duì)抗病原體的。

Kronenberg、Ascui和他們的同事使用單細(xì)胞測(cè)序和其他工具來(lái)比較人類和小鼠MAIT細(xì)胞之間基因表達(dá)途徑的差異。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)小鼠有兩種不同的MAIT細(xì)胞，它們產(chǎn)生不同的炎癥分子，稱為細(xì)胞因子。其中一種MAIT細(xì)胞，被科學(xué)家稱為MAIT1，會(huì)產(chǎn)生大量被稱為干擾素的細(xì)胞因子。另一種MAIT細(xì)胞，叫做MAIT 17，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，叫做白細(xì)胞介素-17。

由LJI講師和免疫代謝核心主任Tom Riffelmacher博士共同領(lǐng)導(dǎo)的Kronenberg實(shí)驗(yàn)室最近的一項(xiàng)自然細(xì)胞生物學(xué)研究表明，在細(xì)菌感染后，MAIT1和MAIT17細(xì)胞持續(xù)存在，但變得超級(jí)充電，或者能夠在幾個(gè)月內(nèi)具有更大的保護(hù)功能。這些細(xì)胞因子幫助MAIT細(xì)胞瞄準(zhǔn)不同的威脅。MAIT1細(xì)胞針對(duì)流感等病毒，而MAIT17細(xì)胞更擅長(zhǎng)針對(duì)細(xì)菌。

在這項(xiàng)新的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，與典型的T細(xì)胞相比，來(lái)自這兩個(gè)物種的MAIT細(xì)胞吸收和儲(chǔ)存脂肪的能力更強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)表明，MAIT細(xì)胞更依賴于這種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)提供能量。這一發(fā)現(xiàn)也與Kronenberg實(shí)驗(yàn)室之前的研究一致，即一些MAIT細(xì)胞依靠脂肪來(lái)對(duì)抗病原體。兩種細(xì)胞之間的關(guān)鍵區(qū)別在于，人類MAIT細(xì)胞可以產(chǎn)生干擾素- γ和IL-17，但在不同的細(xì)胞群中不明顯。

科學(xué)家們需要知道，人類和小鼠MAIT細(xì)胞的這種差異是與基因差異有關(guān)，還是與我們不同的棲息地有關(guān)?實(shí)驗(yàn)室的小鼠，比如那些在LJI被照顧的小鼠，被安置在超干凈的動(dòng)物體內(nèi)。他們的食物在高壓滅菌器中滅菌以殺死病原體，他們的水，玩具和籠子都盡可能保持無(wú)菌。

Kronenberg和Ascui很好奇，生活在較不受控制的環(huán)境中的小鼠在MAIT細(xì)胞功能上是否表現(xiàn)出差異?該團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家合作，研究了飼養(yǎng)在所謂的“骯臟”或不太無(wú)菌的條件下的小鼠的MAIT細(xì)胞，類似于寵物店的環(huán)境。他們的研究表明，來(lái)自這些小鼠的MAIT細(xì)胞與人類的MAIT細(xì)胞有更多的共同之處，特別是當(dāng)它們擁有更多的MAIT1細(xì)胞時(shí)，MAIT1細(xì)胞比實(shí)驗(yàn)室小鼠的MAIT1細(xì)胞產(chǎn)生更多的干擾素- γ。

“寵物店并不是傳統(tǒng)意義上的骯臟，”Kronenberg說(shuō)。“但這個(gè)想法的一部分是，‘臟’鼠生活在一個(gè)環(huán)境中——有更多的微生物和免疫系統(tǒng)挑戰(zhàn)——這更接近人類環(huán)境。”

研究小組還比較了在身體不同部位發(fā)現(xiàn)的MAIT細(xì)胞，如血液、胸腺(包括MAIT細(xì)胞在內(nèi)的T細(xì)胞發(fā)育的地方)、肺和脾臟(MAIT細(xì)胞扎營(yíng)的地方)。他們發(fā)現(xiàn)胸腺中的MAIT細(xì)胞在人和鼠之間看起來(lái)非常相似(“臟”與否);然而，來(lái)自肺部和血液的MAIT細(xì)胞在人類和實(shí)驗(yàn)室小鼠之間的差異更大。

來(lái)自“臟”鼠的MAIT細(xì)胞介于兩組之間，這進(jìn)一步證明了更自然的環(huán)境會(huì)改變MAIT細(xì)胞的發(fā)育和學(xué)習(xí)靶向疾病的方式。

“環(huán)境和遺傳差異塑造了這些細(xì)胞的物種差異，”Kronenberg說(shuō)。

這項(xiàng)新研究為科學(xué)家們提供了一種答案，一種基因特征列表，可以根據(jù)MAIT細(xì)胞來(lái)自的物種和組織來(lái)區(qū)分它們。展望未來(lái)，研究小組對(duì)他們是否能促使典型的T細(xì)胞表達(dá)類似的遺傳特征感興趣。

Ascui說(shuō):“如果我們能讓正常細(xì)胞變得更‘固有’，就像MAIT細(xì)胞一樣，也許我們就能改善T細(xì)胞治療癌癥的方法。這是我們正在考慮的一條途徑。”

Kronenberg還對(duì)科學(xué)家是否可以修改MAIT細(xì)胞來(lái)降低體內(nèi)IL-17的水平感興趣。盡管IL-17有助于抵抗感染，但一些T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17會(huì)針對(duì)錯(cuò)誤的目標(biāo)，引發(fā)有害的炎癥，甚至是自身免疫性疾病。在某些情況下，IL-17可能是一個(gè)壞角色，因此，盡管在某些情況下，我們可能想要誘導(dǎo)更多的MAIT17細(xì)胞，擴(kuò)大它們的數(shù)量，但我們也希望找到方法來(lái)防止它們?cè)诳赡懿皇俏覀兿胍那闆r下產(chǎn)生。

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