研究發現，黑暗基因組的主調節器極大地改善了癌癥T細胞治療

杜克大學(Duke University)的研究人員已經將CRISPR技術應用于人類免疫細胞中基因功能的高通量篩選，并發現基因組的單個主調節器可用于重新編程T細胞中數千個基因的網絡，并大大增強癌細胞的殺傷能力。

這種主要的調節因子被稱為BATF3，是研究人員發現并測試用于改善T細胞療法的幾個基因之一。這些靶點，以及用來識別、測試和操縱它們的方法，可以使目前正在使用和正在開發的任何T細胞癌癥治療方法更有效。結合其他進展，該平臺還可以實現通用的、現成的治療版本，并擴展到其他疾病領域，如自身免疫性疾病。

研究結果發表在11月9日的《Nature Genetics》雜志上。

T細胞療法是一種已有十年歷史的治療癌癥的方法。最近的版本涉及對免疫系統的主要士兵進行重新編程，以尋找并摧毀他們可能忽視的癌細胞。許多公司都在努力改進這項技術，主要是通過使用基因工程技術來指導T細胞如何識別癌細胞，并使它們更有效地消滅癌細胞。

目前有6種經FDA批準的T細胞療法用于治療特定的白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。然而，盡管在某些研究中有成功的跡象，但他們的方法目前在應用于實體腫瘤時表現不佳。實體腫瘤通常會給T細胞帶來巨大的物理障礙，讓它們無法克服，而呈現目標的癌細胞的絕對數量和密度會導致“T細胞衰竭”，讓攻擊者精疲力竭，以至于它們無法發起抗腫瘤反應。

杜克大學John W. Strohbehn杰出生物醫學工程教授Charles Gersbach說:“在某些情況下，T細胞療法像一種神奇的藥物一樣起作用，但在大多數情況下，它幾乎沒有任何作用。我們正在尋找通用的解決方案，通過重新編程它們的基因調控軟件，而不是重寫或破壞它們的遺傳硬件，使這些細胞變得更好。這一證明是克服主要障礙的關鍵一步，使T細胞療法在更多癌癥類型的更多患者中發揮作用。”

Gersbach和他的實驗室在過去幾年里一直在開發一種方法，該方法使用基因編輯技術CRISPR-Cas9的一個版本，在不切割基因的情況下探索和調節基因。相反，它改變了包裝和儲存DNA的結構，影響了伴隨基因的活性水平。

在Gersbach實驗室工作的博士候選人Sean McCutcheon是這項研究的主要作者，他專注于研究“黑暗基因組”的區域，這些區域隨著T細胞在不同狀態(如功能和耗盡)之間的轉變而發生變化。他確定了120個編碼“主調節器”的基因，這些基因負責許多其他基因的活性水平。利用CRISPR平臺，他上下調節了這些靶標的活性水平，以觀察它們如何影響T細胞功能的其他已知標記。

雖然出現了幾個有希望的候選基因，但其中最有希望的是一種名為BATF3的基因。當McCutcheon隨后將BATF3直接傳遞給T細胞時，T細胞DNA的包裝結構發生了數千次調整，這與增強的效力和抗衰竭能力有關。

McCutcheon說:“使用T細胞對抗癌癥的一個已知障礙是，隨著時間的推移，它們往往會變得‘疲勞’，失去殺死癌細胞的能力。我們正在通過模仿在臨床產品中效果良好的自然發生的細胞狀態，確定使T細胞更強大、更有彈性的操作方法。”

研究人員對BATF3進行了一系列測試。在一個小鼠模型中，當他們在T細胞中過度表達BATF3來攻擊人類乳腺癌腫瘤時，最有趣的結果出現了。雖然標準的T細胞療法難以減緩腫瘤的生長，但同樣劑量的經BATF3改造的T細胞完全根除了腫瘤。

雖然BATF3的結果令Gersbach、McCutcheon和團隊的其他成員感到興奮，但他們更熱衷于確定和調節主調節因子以提高治療效果的方法的總體成功，他們已經開發了十年的大部分時間。他們現在可以使用任何T細胞來源或癌癥模型，并在模擬臨床環境的各種實驗條件下，很容易地分析T細胞適應性的主要調節因子。

例如，在本研究的最后一部分，McCutcheon篩選了T細胞，無論是否含有BATF3，同時使用CRISPR去除基因表達的所有其他主要調節因子——總共超過1600個調節因子。這導致了一組全新的因子的發現，這些因子可以單獨靶向或與BATF3結合，以提高t細胞治療的效力。

Gersbach說:“這項研究的重點是通過這些CRISPR篩選確定的一個特定目標，但現在肖恩和他的團隊已經啟動并運行了整個發現引擎，我們可以一次又一次地對不同的模型和腫瘤類型進行研究。這項研究提出了許多應用這種方法來增強T細胞治療的策略，從使用患者自己的T細胞到擁有用于各種癌癥的廣義T細胞庫。我們希望這些技術能夠普遍適用于所有戰略。”

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