研究闡明了，CLMP作為新的抑癌因子抑制結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

　　2023年11月8日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所卜鵬程團(tuán)隊(duì)、鄭州大學(xué)**附屬醫(yī)院劉金波團(tuán)隊(duì)以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院張鵬團(tuán)隊(duì)合作，在《Developmental Cell》雜志發(fā)表了題為“CLMP is a tumor suppressor that determines all-trans retinoic acid response in colorectal cancer”的研究論文。該研究**闡明了緊密連接蛋白家族的CLMP作為結(jié)直腸癌抑癌因子能夠錨定β-catenin于細(xì)胞膜上進(jìn)而抑制Wnt信號(hào)通路，并最終抑制了視黃酸分解酶CYP26A1的表達(dá)，增加了結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)視黃酸的敏感性。

　　全反式視黃酸（ATRA），作為維生素A的主要活性物質(zhì)，對(duì)急性早期幼粒細(xì)胞白血病有顯著療效。目前，已經(jīng)開展了一系列臨床試驗(yàn)驗(yàn)證ATRA在其他腫瘤中的治療效果，如：黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌及胰腺癌等。結(jié)直腸癌是第二大癌癥死亡原因，也是第三大最常見的癌癥，然而，ATRA對(duì)結(jié)直腸癌的治療效果仍缺乏臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且ATRA在小鼠結(jié)直腸癌模型中的治療效果一直存在爭(zhēng)議。此外，CLMP作為緊密連接蛋白家族成員，其突變與先天性短腸綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，因此，CLMP在腸道發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。但是，CLMP在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用仍不清楚。

　　研究人員首先通過TCGA數(shù)據(jù)庫及大量臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，CLMP在結(jié)直腸癌組織中顯著下調(diào)，且其表達(dá)與結(jié)直腸癌病人預(yù)后正相關(guān)。隨后，研究人員構(gòu)建了腸上皮細(xì)胞特異性CLMP敲除小鼠，并通過AOM/DSS化學(xué)藥物誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌模型以及APCMin/+自發(fā)腸癌模型，進(jìn)一步驗(yàn)證了CLMP在腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用。結(jié)果顯示，CLMP缺失能夠明顯促進(jìn)腸癌的發(fā)生及生長(zhǎng)。

接下來，通過免疫共沉淀及質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)CLMP與β-catenin互作，能夠?qū)ⅵ?catenin錨定到細(xì)胞膜上、抑制其入核，進(jìn)而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路。進(jìn)一步通過RNA-Seq分析發(fā)現(xiàn)，使ATRA分解失效的關(guān)鍵酶CYP26A1作為Wnt/β-catenin信號(hào)的靶基因，在CLMP敲除腫瘤中上調(diào)最為明顯。而且，在CLMP高表達(dá)的CRC57結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，CYP26A1低表達(dá)，對(duì)ATRA更為敏感；在CLMP低表達(dá)的SW620結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，CYP26A1高表達(dá)，對(duì)ATRA不敏感。此外，在結(jié)直腸癌組織芯片的臨床樣本中，免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CLMP的表達(dá)與β-catenin的膜定位呈正相關(guān)，并與CYP26A1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在結(jié)直腸癌原位荷瘤小鼠模型、AOM/DSS小鼠模型以及APCMin/+小鼠模型中，CYP26A1抑制劑及ATRA聯(lián)合治療均能抑制腫瘤的發(fā)生及生長(zhǎng)。

　　綜上所述，該研究闡明了CLMP作為抑癌基因能夠通過抑制β-catenin的核定位，抑制CYP26A1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)ATRA的敏感性(圖1)。該研究**揭示了新的抑癌因子CLMP抑制結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，闡明了調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)的新機(jī)制，并為臨床上ATRA與CYP26A1抑制劑聯(lián)合治療結(jié)直腸癌提供了理論依據(jù)。

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