研究表明，CAR-T細(xì)胞療法可導(dǎo)致狼瘡的長(zhǎng)期緩解，同時(shí)保持疫苗反應(yīng)

在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)ACR Convergence 2023上的一項(xiàng)新研究表明，CAR-T細(xì)胞療法可以導(dǎo)致治療耐藥狼瘡患者自身抗體的持續(xù)抑制，同時(shí)保持對(duì)疫苗的強(qiáng)烈反應(yīng)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE，狼瘡)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生核酸DNA和核蛋白自身抗原的自身抗體，并與功能失調(diào)的B細(xì)胞有關(guān)。它主要影響女性，在黑人、西班牙裔或亞洲人中更為常見和嚴(yán)重。狼瘡可導(dǎo)致嚴(yán)重程度不同的廣泛系統(tǒng)性問題，包括皮膚、腎臟、肺、關(guān)節(jié)和心臟病以及懷孕期間的并發(fā)癥。

這種疾病通常需要終身使用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物治療，而且相當(dāng)多的患者對(duì)這些藥物沒有反應(yīng)。這些患者的一個(gè)理論上的選擇是嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法，這種療法通過破壞惡性細(xì)胞成功地用于治療難治性血癌。

德國(guó)埃爾蘭根大學(xué)醫(yī)院的風(fēng)濕病學(xué)家Georg Schett醫(yī)學(xué)博士說:“我們對(duì)CAR-T細(xì)胞造成的深度B細(xì)胞消耗可能導(dǎo)致**性根除自身免疫性疾病的可能性很感興趣。”

CAR-T細(xì)胞是通過移除患者的一些白細(xì)胞，包括免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行基因改造以產(chǎn)生嵌合抗原受體(car)來制造的。這些修飾使經(jīng)過治療的T細(xì)胞能夠識(shí)別并破壞目標(biāo)致病細(xì)胞表面的抗原，然后將它們注入患者體內(nèi)。

謝特和他的同事在2022年發(fā)表了首個(gè)CAR-T治療狼瘡的研究。CAR-T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成靶向CD19，這是B細(xì)胞表面的一種引發(fā)狼瘡發(fā)作的蛋白質(zhì)。在3個(gè)月時(shí)，研究中的所有5名患者都實(shí)現(xiàn)了無藥物緩解，并在輸注后中位數(shù)維持了8個(gè)月。

目前的后續(xù)研究旨在了解CD19 CAR-T細(xì)胞治療患者的緩解是否可以進(jìn)一步維持，以及消耗B細(xì)胞是否會(huì)降低疫苗的有效性，疫苗通過B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)抗體反應(yīng)。

該研究包括8名患者，其中一名是亞洲女性。沒有黑人或西班牙裔。使用慢病毒載體MBCART19修飾患者T細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)室中，慢病毒載體通常用于將遺傳物質(zhì)傳遞給特定細(xì)胞。在2021年3月至2023年6月期間，每位患者接受了每公斤體重100萬個(gè)CD19 CAR-T細(xì)胞的單劑量注射。

研究人員對(duì)患者的疾病活動(dòng)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)兩年的監(jiān)測(cè)。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)在基線、CAR-T細(xì)胞治療后3個(gè)月和輸注后1至2年測(cè)量自身抗體。第二次用放射免疫法測(cè)定抗雙鏈DNA。

研究人員還評(píng)估了患者對(duì)麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、水痘帶狀皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾、破傷風(fēng)和肺炎球菌疫苗的反應(yīng)。

截至2023年6月，所有8名患者均處于緩解期，SLE疾病活動(dòng)性(SLEDAI)評(píng)分為零，并且停用了包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的所有免疫抑制藥物。自體抗體在CAR-T細(xì)胞治療后消失，除一名患者出現(xiàn)單一抗體外，并在治療后12至24個(gè)月的最后一次隨訪中保持陰性。盡管在注射后幾個(gè)月na?ve B細(xì)胞再次出現(xiàn)，但這可能在患者強(qiáng)大的疫苗接種反應(yīng)中發(fā)揮了作用。

“我們很驚訝，盡管B細(xì)胞復(fù)發(fā)，但這種疾病仍然沒有出現(xiàn)，”謝特說。“這是我們所能期待的**結(jié)果，因?yàn)?/span>B細(xì)胞的存在允許免疫反應(yīng)對(duì)抗感染和接種疫苗，而疾病，包括疾病相關(guān)的自身抗體，不會(huì)復(fù)發(fā)。”

Schett這樣解釋了這種明顯的矛盾:“一些抗體深深扎根于長(zhǎng)壽的血細(xì)胞中，這些血細(xì)胞是cd19陰性的，因此可以逃避針對(duì)cd19的CAR-T細(xì)胞治療。疫苗抗體，如破傷風(fēng)，就是一個(gè)典型的例子。另一方面，SLE中的雙鏈DNA和其他抗體似乎是基于質(zhì)母細(xì)胞的，質(zhì)母細(xì)胞是CD19陽性的，因此被CD19 CAR-T細(xì)胞破壞。”

盡管研究結(jié)果令人鼓舞，CAR-T細(xì)胞療法有幾個(gè)嚴(yán)重的局限性，包括潛在的危及生命的毒性，如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS，細(xì)胞因子風(fēng)暴)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)。還有成本問題。在美國(guó)，單次CAR-T注射的費(fèi)用從37.5萬美元到42.5萬美元不等。這些價(jià)格沒有考慮到相關(guān)的成本，這可能是相當(dāng)大的。如果在醫(yī)院進(jìn)行注射，住院費(fèi)用可能與注射本身的費(fèi)用一樣多。

Schett說，CAR-T療法治療狼瘡比治療癌癥更安全，與CRS相關(guān)的并發(fā)癥更少。他還指出，盡管這種療法的費(fèi)用很高，但這些費(fèi)用與國(guó)家有關(guān)，在不需要昂貴的狼瘡藥物的情況下，可能會(huì)在幾年內(nèi)抵消這些費(fèi)用。“這里的臨界點(diǎn)取決于使用的藥物和CAR-T細(xì)胞治療的成本;也許三到五年不吸毒就足夠了。”

同樣值得注意的是，CAR-T療法在美國(guó)尚未被批準(zhǔn)用于狼瘡治療

盡管如此，Schett相信CAR-T療法是可行的。

“**批接受治療的患者將很快度過1000個(gè)無病無藥的日子。他說:“我們希望這種反應(yīng)能夠持續(xù)，并認(rèn)為可能有很好的機(jī)會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的反應(yīng)，因?yàn)槲覀儧]有觀察到任何與疾病相關(guān)的自身抗體的再生。”

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場(chǎng)。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。