研究發(fā)現(xiàn)，腹側(cè)紋狀體Calleja島雙向調(diào)控小鼠抑郁樣行為

腹側(cè)紋狀體是一個(gè)與抑郁癥病理生理相關(guān)的獎(jiǎng)賞中心，包含兩個(gè)主要部分，伏隔核（NAc）和嗅結(jié)節(jié)（OT）。與紋狀體的其他部分一樣，OT也含有表達(dá)多巴胺D1或D2受體的GABA能神經(jīng)元，以及少量表達(dá)多巴胺D3受體的神經(jīng)元。 D3神經(jīng)元主要集中在OT的Calleja島，屬于顆粒細(xì)胞。作者前期研究發(fā)現(xiàn)，小鼠OT中D3神經(jīng)元雙向調(diào)節(jié)理毛（grooming）行為，光遺傳激活D3神經(jīng)元誘發(fā)小鼠強(qiáng)烈的口面部理毛行為，而光遺傳抑制則促使小鼠停止正在進(jìn)行的理毛行為。自我理毛是一種進(jìn)化上保守的刻板行為，具有重要的生理功能，包括去喚醒和減輕壓力等。值得注意的是，自我理毛的改變被認(rèn)為是許多神經(jīng)精神疾病（包括抑郁癥）的行為生物標(biāo)志物。由于自我理毛行為增加了NAc中多巴胺的釋放，因此作者推測：OT中D3神經(jīng)元活動(dòng)和誘發(fā)的自我理毛很可能與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)以及情緒相關(guān)行為密切相關(guān)，這些神經(jīng)元可能參與調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)。

基于此，張?jiān)品鍒F(tuán)隊(duì)和Minghong Ma團(tuán)隊(duì)合作，探究OT中D3神經(jīng)元是否調(diào)控情緒相關(guān)行為。

首先，為了確定慢性束縛應(yīng)激（CRS）對(duì)OT功能上的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠進(jìn)行為期14天，每天2小時(shí)的慢性束縛應(yīng)激。發(fā)現(xiàn)小鼠在強(qiáng)迫游泳（FST）和懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）中不動(dòng)時(shí)間（immobility time）顯著增加，糖水偏好實(shí)驗(yàn)中偏好指數(shù)顯著降低，表明小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為。其次，為了探究CRS對(duì)OT神經(jīng)元電生理特性的潛在影響，研究團(tuán)隊(duì)使用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)進(jìn)行記錄，發(fā)現(xiàn)CRS處理顯著降低OT中D3神經(jīng)元的興奮性，但并不影響D1和D2神經(jīng)元的興奮性。同時(shí)，為了進(jìn)一步研究OT中D3神經(jīng)元在情緒相關(guān)行為中的作用，研究團(tuán)隊(duì)首先在D3-Cre/ChR2小鼠OT部位進(jìn)行病毒注射，發(fā)現(xiàn)損毀D3神經(jīng)元后小鼠在FST和TST中immobility time顯著增加，表現(xiàn)出抑郁樣行為。此外，為了驗(yàn)證OT中D3神經(jīng)元在調(diào)控抑郁樣行為中的必要性，研究團(tuán)隊(duì)借助化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)OT中D3神經(jīng)元進(jìn)行抑制，發(fā)現(xiàn)小鼠在FST和TST中immobility time顯著增加，糖水偏好實(shí)驗(yàn)中偏好指數(shù)顯著降低，表明小鼠同樣表現(xiàn)出抑郁樣行為。為了評(píng)估OT中D3神經(jīng)元的激活是否可以減輕由CRS引起的情緒相關(guān)行為，研究團(tuán)隊(duì)使用光遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)OT中D3神經(jīng)元進(jìn)行激活，發(fā)現(xiàn)可顯著改善小鼠由CRS引起的抑郁樣行為（圖1）。

此外，為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述光遺傳學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)使用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)OT中D3神經(jīng)元進(jìn)行激活，同樣發(fā)現(xiàn)可顯著改善小鼠由CRS引起的抑郁樣行為（圖2）。鑒于光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)激活OT中D3神經(jīng)元具有抗抑郁作用，為了明確OT中D3神經(jīng)元的激活是否具有獎(jiǎng)賞效應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)使用條件位置偏好（CPP）行為范式進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)光遺傳激活D3神經(jīng)元誘發(fā)小鼠產(chǎn)生顯著的條件位置偏好，但是人為阻止小鼠理毛（小鼠帶上頸圈致使其前爪無法接觸到口面部）后，小鼠不再表現(xiàn)出條件位置偏好。這表明激活D3神經(jīng)元誘發(fā)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)（位置偏好）依賴于小鼠理毛行為。

研究團(tuán)隊(duì)推測OT-VTA-NAc神經(jīng)環(huán)路在調(diào)控小鼠情緒相關(guān)行為過程中發(fā)揮了重要作用。首先，為了驗(yàn)證OT SPNs-VTA-NAc之間的投射關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)通過在OT中注射順行示蹤的腺相關(guān)病毒（AAV），在NAc中注射逆行示蹤的霍亂毒素B亞基（CTB），通過免疫組化實(shí)驗(yàn)證實(shí)OT -VTA-NAc環(huán)路在解剖結(jié)構(gòu)上存在連接。其次，為了進(jìn)一步探討此神經(jīng)環(huán)路的功能，研究團(tuán)隊(duì)借助電生理記錄并結(jié)合光遺傳技術(shù)，發(fā)現(xiàn)OT中多棘投射神經(jīng)元（SPNs）與VTA投射到NAc的多巴胺神經(jīng)元存在抑制性單突觸聯(lián)系（圖3）。

綜上，該研究表明，CRS可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑郁樣行為，并降低OT中D3神經(jīng)元的興奮性。損毀或抑制D3神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致抑郁樣行為，而激活D3神經(jīng)元會(huì)顯著改善CRS誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑郁樣行為。此外，激活OT中D3神經(jīng)元具有獎(jiǎng)賞效應(yīng)，當(dāng)理毛行為被阻斷時(shí)，這種效應(yīng)會(huì)減弱甚至消失。 研究團(tuán)隊(duì)揭示了OT中D3神經(jīng)元與周邊SPNs形成突觸聯(lián)系并調(diào)控后者電生理活動(dòng)，OT中SPNs投射到VTA多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)控并進(jìn)一步影響NAc中多巴胺的釋放。本研究發(fā)現(xiàn)了OT中D3神經(jīng)元在雙向介導(dǎo)抑郁樣行為中的關(guān)鍵作用，為抑郁癥的臨床治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。