小膠質(zhì)細胞和補體介導亨廷頓病早期皮質(zhì)紋狀體突觸喪失和認知功能障礙

亨廷頓氏病(HD)是一種破壞性的單基因神經(jīng)退行性疾病，其特征是基底節(jié)區(qū)早期選擇性病理，盡管突變亨廷頓蛋白普遍表達。這種區(qū)域特異性神經(jīng)元變性的分子機制以及這些機制與早期認知表型的發(fā)展之間的關(guān)系尚不清楚。在這里，我們發(fā)現(xiàn)在HD患者的死后組織中，皮層和紋狀體之間的突觸連接存在選擇性喪失，這與補體蛋白(先天免疫分子)對這些突觸元素的激活和定位增加有關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)，這些分泌的先天免疫分子水平在先期HD患者的腦脊液中升高，并與疾病負擔的既定指標相關(guān)。

在HD的臨床前遺傳模型中，我們發(fā)現(xiàn)補體蛋白在疾病發(fā)病的早期階段介導皮質(zhì)紋狀體突觸的選擇性消除，標志著它們被小膠質(zhì)細胞(大腦的巨噬細胞群體)移除。這一過程需要突變的亨廷頓蛋白在皮層和紋狀體神經(jīng)元中同時表達。通過治療相關(guān)的C1q功能阻斷抗體或小膠質(zhì)細胞上補體受體的基因消融來抑制這種補體依賴性消除機制，可以防止突觸丟失，增加紋狀體的興奮性輸入，并挽救這些模型中視覺辨別學習和認知靈活性缺陷的早期發(fā)展。總之，我們的研究結(jié)果提示小膠質(zhì)細胞和補體級聯(lián)在癥狀前HD患者皮質(zhì)紋狀體突觸的選擇性早期變性和認知缺陷的發(fā)展中起作用;它們還提供了新的臨床前數(shù)據(jù)，支持補體作為早期干預的治療靶點。

亨廷頓氏病(HD)是最常見的常染色體顯性神經(jīng)退行性疾病。其特征為進行性運動、認知和精神癥狀，表現(xiàn)期通常發(fā)生在45歲左右。目前，還沒有治療方法可以改變疾病的發(fā)生或進展。

HD是由HTT (huntingtin)基因的CAG重復擴增突變引起的，該基因在突變的huntingtin蛋白中編碼擴增的聚谷氨酰胺(PolyQ)通道。基于這一遺傳發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)產(chǎn)生了多種轉(zhuǎn)基因動物模型來詢問該疾病的潛在生物學特性;然而，驅(qū)動基底神經(jīng)節(jié)回路早期和選擇性退化的分子機制以及這些與認知表型的關(guān)系仍然知之甚少。皮質(zhì)紋狀體通路連接皮層中的腦外束和錐體束神經(jīng)元與紋狀體中的中棘神經(jīng)元(MSNs)和膽堿能中間神經(jīng)元(ChIs)，在疾病進展的早期階段受到影響。小鼠模型的電生理記錄以及疾病前期HD患者的結(jié)構(gòu)和功能成像顯示，該通路的白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能連接發(fā)生改變，這與更快的認知能力下降有關(guān)。突觸標記物水平的降低表明皮質(zhì)紋狀體突觸丟失，但尚不清楚這種丟失是否發(fā)生在運動和認知缺陷發(fā)生之前，也不清楚為什么皮質(zhì)紋狀體突觸是選擇性易損的。

對阿爾茨海默病和額顳葉癡呆小鼠模型的研究表明，突觸喪失與經(jīng)典補體級聯(lián)成分之間存在聯(lián)系，補體級聯(lián)是一組分泌的“吃我”信號，在發(fā)育過程中和疾病環(huán)境中介導小膠質(zhì)細胞對突觸成分的識別和吞噬。雖然這種突觸消除機制從未在HD中被探索過，但轉(zhuǎn)錄譜分析、腦成像以及患者來源的血清和腦脊液(CSF)分析表明，在先兆HD患者中，神經(jīng)免疫狀態(tài)發(fā)生了改變。在小鼠模型中，也發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞在疾病的癥狀期表現(xiàn)出形態(tài)改變、運動缺陷和轉(zhuǎn)錄譜改變。另外，轉(zhuǎn)錄組學研究發(fā)現(xiàn)，HD患者死后組織基底神經(jīng)節(jié)中補體蛋白及其調(diào)節(jié)因子的表達增加，這表明補體蛋白和小膠質(zhì)細胞失調(diào)。然而，補體和小膠質(zhì)細胞都沒有在疾病的早期階段進行研究，并且尚不清楚它們是否有助于突觸喪失或HD患者早期認知缺陷的發(fā)展。

通過整合死后HD腦樣本和兩個臨床前HD小鼠模型的研究結(jié)果，我們提供了證據(jù)，證明小膠質(zhì)細胞和補體協(xié)調(diào)選擇性地靶向皮質(zhì)紋狀體突觸，以便在背紋狀體中早期消除-這一過程只有在皮層和紋狀體神經(jīng)元中同時表達突變HTT (mHTT)時才會啟動。在HD模型中，通過給予治療性C1q功能阻斷抗體(ANX-M1, Annexon Biosciences)或小膠質(zhì)補體受體3 (CR3/ITGAM)的基因消融來抑制突觸消除，可減少皮質(zhì)紋狀體突觸的喪失，并改善疾病進展早期的視覺辨別、學習和認知靈活性障礙。我們進一步表明，這種病理性突觸消除機制的各個方面可能在表現(xiàn)前的HD患者中起作用，因為HD患者腦脊液中的補體蛋白水平與病理嚴重程度和疾病發(fā)作的既定預測因子相關(guān)。

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