新研究揭示BRD4調(diào)控m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復合體及其在BETi/PARPi聯(lián)合抗癌治療中的功能

m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶復合物 (m⁶A methyltransferase complex，MTC)由3個核心組分（METTL3、METTL14、WTAP）和4個調(diào)節(jié)亞基(VIRMA、ZC3H13、HAKAI和RBM15)組成，負責mRNA的m⁶A修飾, 該修飾通過多種機制調(diào)控基因表達和蛋白質(zhì)翻譯，廣泛影響細胞的基本生命活動以及機體內(nèi)的多個生理病理過程。TCGA數(shù)據(jù)顯示多種人類腫瘤中存在MTC組分的異常轉(zhuǎn)錄表達，然而其調(diào)控機制目前尚無報道。

近日，尤涵教授研究團隊在PNAS上發(fā)表題為A deregulated m6A writer complex axis driven by BRD4 confers an epitranscriptomic vulnerability in combined DNA repair–targeted therapy的研究論文，該工作揭示了BRD4通過調(diào)控MTC影響m⁶A豐度及其在BETi/PARPi聯(lián)合靶向治療中的功能。

該團隊在臨床腫瘤組織樣本中發(fā)現(xiàn)： BRD4與MTC多組分成員的mRNA水平呈顯著正相關(guān)；抑制BRD4可以下調(diào)7個MTC組分的轉(zhuǎn)錄水平，進而下調(diào)整體m⁶A修飾；BRD4依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制影響WTAP、HAKAI、RBM15、VIRMA、ZC3H13的蛋白表達，從而調(diào)節(jié)METTL3/METL14的核定位。該團隊利用BETi（BET inhibitor）處理細胞獲得BRD4依賴轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)BRD4對轉(zhuǎn)錄組豐度的調(diào)控，絕大部分是依賴MTC復合物實現(xiàn)的。MTC已被報道通過多種機制影響mRNA表達豐度，包括m⁶A依賴和非依賴途徑。他們發(fā)現(xiàn)BETi通過MTC-m⁶A機制顯著下調(diào)同源重組修復（HR）通路的多個基因，同時顯著上調(diào)多個促凋亡基因。利用體外移植瘤，乳腺癌/卵巢癌PDX模型，進一步揭示了BRD4-MTC-HR主軸在BETi/PARPi協(xié)同致死殺傷腫瘤中的貢獻。此外，該團隊還**報道METTL3調(diào)節(jié)DNA損傷修復的信號網(wǎng)絡，抑制METTL3能夠顯著增敏PARPi對腫瘤細胞的殺傷效果。

該工作**報道MTC組分的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制；解析BRD4通過m6A修飾影響轉(zhuǎn)錄本表達豐度的機理，揭示表觀遺傳修飾與表觀轉(zhuǎn)錄修飾機制之間的內(nèi)在互動；闡明BRD4-MTC-HR主軸在BETi/PARPi聯(lián)用抗癌治療中的功能。

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