新研究發(fā)現(xiàn)超級(jí)增強(qiáng)子“hnRNPF”加速胰腺腫瘤生長

胰腺癌是最具侵襲性、最致命的腫瘤類型之一，多年來，研究人員一直在努力開發(fā)有效的藥物來對(duì)抗這種腫瘤。現(xiàn)在，索爾克的研究人員已經(jīng)確定了一組新的分子，這些分子可以促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中腫瘤的生長，PDAC是最常見的胰腺癌類型。

這項(xiàng)新研究發(fā)表在2023年9月6日的《Nature Communications》上，解釋了某些基因突變是如何通過激活一種“超級(jí)增強(qiáng)子”來激活其他基因，從而引發(fā)胰腺癌的失控生長的。它還顯示了一種新藥的有效性，這種新藥通過阻斷這種超級(jí)增強(qiáng)子的作用來抑制胰腺癌的生長。

索爾克大學(xué)基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室主任、通訊作者、索爾克大學(xué)教授Ronald Evans說:“這是**次有人如此詳細(xì)地研究超級(jí)增強(qiáng)子在胰腺癌中的作用。這種超級(jí)增強(qiáng)子的發(fā)現(xiàn)既讓我們對(duì)PDAC有了基本的了解，也為我們提供了一種思考治療方法的新方法。”

增強(qiáng)子是DNA的一個(gè)區(qū)域，當(dāng)它與蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，可以促進(jìn)基因的表達(dá)。這導(dǎo)致這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物水平更高。超級(jí)增強(qiáng)子是最活躍的增強(qiáng)子類型，它們可以通過其獨(dú)特的分子標(biāo)簽來識(shí)別。因?yàn)槌?jí)增強(qiáng)子可以同時(shí)有力地激活許多基因，它們可以迅速改變細(xì)胞的狀態(tài)，例如，啟動(dòng)細(xì)胞程序以促進(jìn)快速生長或改變細(xì)胞的身份。

在這項(xiàng)新研究中，Evans的團(tuán)隊(duì)分析了16種不同的人類胰腺癌細(xì)胞系，并確定了數(shù)百種不同的超級(jí)增強(qiáng)子。他們確定了一個(gè)與hnRNPF基因相關(guān)的基因，該基因在胰腺癌細(xì)胞中比健康細(xì)胞活躍得多。然后，通過一系列實(shí)驗(yàn)，研究小組展示了hnRNPF如何引發(fā)一系列事件，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生的總蛋白質(zhì)數(shù)量增加。

“眾所周知，癌細(xì)胞上調(diào)蛋白質(zhì)產(chǎn)量是為了促進(jìn)它們的快速生長，”**作者Corina Antal說，她是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)助理教授，作為埃文斯實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作。“我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了細(xì)胞是如何在超級(jí)增強(qiáng)子水平上調(diào)節(jié)這一過程的。”

研究人員繼續(xù)證明，通過刪除細(xì)胞系中的超級(jí)增強(qiáng)子或hnRNPF基因，他們可以將胰腺癌細(xì)

的生長速度減緩80%以上。

他們還發(fā)現(xiàn)，一種針對(duì)Prmt1(受hnRNPF激活影響的蛋白質(zhì)之一)的實(shí)驗(yàn)性藥物可以阻止實(shí)驗(yàn)室中分離的胰腺腫瘤的生長和小鼠胰腺腫瘤的生長。

索爾克大學(xué)的高級(jí)科學(xué)家Michael Downes說:“我們很高興地發(fā)現(xiàn)，在這種超級(jí)增強(qiáng)子途徑中沒有很多冗余，這意味著可能有多種方法可以通過治療來影響它。如果你在任何時(shí)候破壞這個(gè)網(wǎng)絡(luò)，就會(huì)對(duì)阻止細(xì)胞生長產(chǎn)生同樣的影響。”

此外，研究小組發(fā)現(xiàn)，Myc(一種在包括胰腺癌在內(nèi)的許多癌癥中發(fā)生突變的癌癥相關(guān)基因)可以激活hnRNPF超級(jí)增強(qiáng)子。有效阻斷Myc的藥物一直很難開發(fā)，而新的研究結(jié)果提出了一種完全不同的方法來阻止這些Myc突變的影響——通過靶向超級(jí)增強(qiáng)子開啟的途徑。

最后，研究人員測試了一位胰腺癌患者的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)hnRNPF超級(jí)增強(qiáng)子在這些細(xì)胞中很活躍。

“這些結(jié)果清楚地表明，這種超級(jí)增強(qiáng)子與人類有關(guān)，甚至可以用作監(jiān)測胰腺癌進(jìn)展的標(biāo)志物，”分子與發(fā)育生物學(xué)主席Evans說。

需要做更多的工作來發(fā)現(xiàn)針對(duì)超級(jí)增強(qiáng)子或相關(guān)分子的藥物是否可能對(duì)治療胰腺癌患者有用。

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