新研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年攀升，跟高脂肪飲食會改變腸道細菌有關(guān)

近幾十年來，50歲以下人群中結(jié)直腸癌的患病率有所上升。一個被懷疑的原因是:肥胖率和高脂肪飲食的增加。現(xiàn)在，索爾克研究所和加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食如何改變腸道細菌和被膽汁酸修飾的消化分子，使小鼠易患結(jié)直腸癌。

在2023年8月22日發(fā)表在《Cell Reports》上的這項研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，喂食高脂肪飲食的小鼠的特定腸道細菌水平增加。他們發(fā)現(xiàn)，這些腸道細菌會改變膽汁酸池的組成，從而引起炎癥，并影響腸道干細胞補充的速度。膽汁酸是由肝臟產(chǎn)生的分子，被腸道用來幫助消化食物、吸收膽固醇、脂肪和營養(yǎng)物質(zhì)。

索爾克基因表達實驗室主任、通訊作者Ronald Evans教授說:“腸道微生物的平衡是由飲食決定的，我們正在發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的變化是如何產(chǎn)生導(dǎo)致癌癥的問題的。這為降低癌癥風(fēng)險的干預(yù)措施鋪平了道路。”

2019年，Evans和他的同事們在小鼠身上展示了高脂肪飲食如何提高整體膽汁酸水平。他們發(fā)現(xiàn)，膽汁酸的變化會關(guān)閉腸道中一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)——法內(nèi)脂X受體(FXR)——從而增加癌癥的發(fā)病率。然而，這個故事中仍然有缺失的環(huán)節(jié)，包括腸道微生物群和膽汁酸是如何被高脂肪飲食改變的。

在這項新研究中，Evans的小組與加州大學(xué)圣地亞哥分校的Rob Knight和Pieter Dorrestein的實驗室合作，研究了高脂肪飲食動物消化道中的微生物組和代謝組——飲食和微生物衍生小分子的集合。他們研究了一種基因突變的小鼠，這種突變使它們更容易患結(jié)直腸腫瘤。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，雖然喂食高脂肪食物的小鼠的腸道中有更多的膽汁酸，但它們的種類較少，某些膽汁酸的含量更高，這些膽汁酸被腸道細菌改變了。他們還表明，這些經(jīng)過修飾的膽汁酸影響了腸道中干細胞的增殖。當(dāng)這些細胞不經(jīng)常補充時，它們就會積累突變——這是促進癌癥生長的關(guān)鍵一步，而癌癥通常是由這些干細胞產(chǎn)生的。

“我們才剛剛開始了解這些細菌結(jié)合的膽汁酸及其在健康和疾病中的作用，”索爾克大學(xué)的科學(xué)家Michael Downes說。

高脂肪飲食小鼠的微生物組也存在顯著差異:與非高脂肪飲食小鼠的微生物組相比，這些小鼠消化道中腸道細菌的種類較少，含有不同的細菌。其中兩種細菌——Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus——能夠產(chǎn)生這些改性膽汁酸。科學(xué)家們驚訝地發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食實際上對微生物群和改良膽汁酸的影響比增加動物癌癥易感性的基因突變更大。

“我們已經(jīng)確定了高脂肪飲食如何影響腸道微生物群，重塑膽汁酸池，將腸道推向炎癥和疾病相關(guān)的狀態(tài)，”共同**作者Ting Fu說，他是Evans實驗室的前博士后研究員。

研究人員認為，高脂肪飲食改變了微生物群的組成，促進了像I. valens和R. gnavus這樣的細菌的生長。這反過來又提高了改良膽汁酸的水平。在一個惡性循環(huán)中，這些膽汁酸創(chuàng)造了一個更加炎癥的環(huán)境，可以進一步改變腸道細菌的組成。

“我們已經(jīng)解構(gòu)了為什么高脂肪飲食對你不好，并確定了高脂肪飲食中爆發(fā)的特定微生物菌株，”分子與發(fā)育生物學(xué)主席Evans說。“通過了解問題所在，我們對如何預(yù)防和扭轉(zhuǎn)它有了更好的了解。”

未來，該團隊將研究動物開始食用高脂肪飲食后，微生物群和膽汁酸的變化速度。他們還計劃研究如何通過靶向FXR(他們之前發(fā)現(xiàn)與膽汁酸變化有關(guān)的蛋白質(zhì))來逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食對癌癥的相關(guān)影響。

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