研究發現mtDNA相互作用背后的分子機制及其對人類健康和進化的潛在影響

麻省理工學院博德研究所和劍橋大學哈佛大學的研究人員研究了幾個與線粒體DNA (mtDNA)異質性和核遺傳學影響相關的相互關聯的問題。

在他們發表在《Nature》雜志上的論文《人類mtDNA拷貝數和異質性的核遺傳控制》中，研究小組提供了對mtDNA相互作用背后的分子機制及其對人類健康和進化的潛在影響的全面理解。

線粒體是存放自身DNA的細胞器，每個細胞中都有數千個線粒體DNA拷貝。每個mtDNA分子由16,569個核苷酸組成，而每個核基因組(nuDNA)拷貝需要約30億個核苷酸。線粒體DNA是母系遺傳的，編碼13種必需的細胞能量產生蛋白、核糖體RNA和線粒體功能所需的轉移RNA。

異質性

該研究調查了異質性的作用，在這種異質性中，細胞中只有一些mtDNA拷貝攜帶突變，從而在個體內產生不同mtDNA等位基因的混合物。一些突變可能是一種疾病風險因素，與早衰有關。

研究發現，在低異質性水平上攜帶有害mtDNA突變的個體表現出中等的疾病特征。這表明異質性的水平可以影響疾病的表現水平。

研究人員還發現，隨著年齡的增長，遺傳或獲得的突變表現不同。mtDNA的插入和缺失往往是母系遺傳的，并在兄弟姐妹之間共享，而單核苷酸變異主要是隨著年齡的增長而累積。

核遺傳學的影響

該研究探索了較大核基因組中常見的遺傳變異如何影響mtDNA拷貝數(mtCN)， mtCN是每個細胞線粒體基因組數量的一種度量。MtCN隨著年齡的增長而下降，這種下降與特定的核遺傳變異有關。

發現核遺傳變異影響mtDNA索引的水平，可能影響具有不同等位基因的mtDNA分子的復制效率。細胞中mtDNA的水平以前被認為與疾病有關。出乎意料的是，該研究發現，個體之間mtCN變異的大約25%可歸因于血細胞組成的差異。這表明不同類型血細胞的組成可能會影響個體的mtCN水平。

先前的研究報道了低血線粒體DNA拷貝數與常見疾病之間的關聯，包括2型糖尿病、心肌梗死、中風、高血壓和癡呆。在調整了血細胞組成和其他協變量后，在英國生物銀行隊列中未發現mtCN與某些疾病之間的關聯。

被這一發現所吸引，研究小組將分析擴展到24種更常見的疾病，發現總共有20種最初表現出mtCN降低的風險顯著增加。校正血細胞組成后，除骨關節炎外，所有性狀的相關性都消失了。

與四種心血管疾病特征的關聯翻轉了它們的風險相關性。

如果之前mtCN低與疾病之間的關聯是與血細胞組成相關的次級下游效應，那么這就解釋了之前的研究人員是如何被混淆的。這是一個重要的發現，因為消除疾病的因果關聯也可以消除未來的研究遵循在錯誤位置尋找疾病機制的錯誤路徑。

該研究還說明了大而全面的研究樣本的揭示性質。目前尚不清楚這項研究的結果是否能在對幾百人甚至幾千人的研究中得到充分的證實。UKBiobank和AllofUs為研究人員提供了跨越六個祖先群體的大約30萬人的mtCN和異質性數據。

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