新研究揭示癌癥是如何轉動干細胞命運的齒輪

在生命早期，每個干細胞都面臨著一個決定命運的選擇。例如，在皮膚發育過程中，表皮祖細胞要選擇變成成熟的表皮細胞還是變成毛囊細胞，這種決定命運的開關是由轉錄因子SOX9控制的。如果表皮祖細胞表達SOX9，則發育為毛囊細胞，如果不表達SOX9則發育為表皮細胞。

但SOX9也有陰暗的一面，它與許多最致命的癌癥有關，包括肺癌、皮膚癌、頭頸癌和骨癌等。在皮膚中，一些異常的成年表皮干細胞后來也會開啟SOX9表達，并不再關閉，從而啟動了一個最終激活癌基因的過程。但這一過程是如何在分子水平上發生的，我們依然不十分清楚。

近日，洛克菲勒大學 Elaine Fuchs團隊（楊義豪為**作者）在 Nature Cell Biology 期刊發表了題為：The pioneer factor SOX9 competes for epigenetic factors to switch stem cell fates 的研究論文。

該研究證實了SOX9是一種先驅轉錄因子，它控制著遺傳信息從DNA到mRNA的傳遞，這意味著它有能力打開封閉染色質并與其中沉默的基因結合，從而激活它們。

該研究發現，當SOX9結合并在胚胎表皮干細胞（EpdSC）中重新打開關鍵的毛囊增強子時，它同時從表皮基因增強子中招募共因子進行沉默。脫離正常調控后，持續的SOX9表達會激活癌基因轉錄調控因子，這些發現解釋了在成體組織干細胞中，參與胚胎命運決定的先驅因子的持續再激活是如何以及為什么經常導致癌癥。

論文通訊作者 Elaine Fuchs 表示，這一發現為癌癥如何破壞干細胞精心調整的決策過程提供了新的見解，還闡明了新的SOX9激活的基因是潛在的治療靶點。

人類的基因組是一本由約30億堿基對組成的天書，但這并不是一本打開的書，而是像一個圖書館，里面有幾十億本書，但大部分都被上了鎖——大多數遺傳物質沉默地存在于DNA和組蛋白組成的封閉染色質（closed chromatin）中。封閉染色質中的基因難以被轉錄因子所接近。

但也有一些罕見的關鍵轉錄因子——先驅轉錄因子（pioneer factors），也叫先驅因子，它們具有窺探封閉染色質內部并識別其結合位點的超能力，然后，它們招募其他轉錄因子來幫助打開封閉染色質，并與核小體上的受體位點結合，重編程染色質并激活新的基因。

這種情況通常發生在發育的早期階段，當時干細胞命運尚未確定。在成人皮膚中，SOX9通常與維持成人毛囊干細胞的身份有關。它通常在成人表皮干細胞中被抑制。但對于基底細胞癌和鱗狀細胞癌，情況并非如此。

論文**作者楊義豪博士表示，在疾病背景下，SOX9在成人表皮干細胞中被重新激活，但這個過程是如何一步步展開的還不得而知。體外重編程發生得非常快，在48小時內，在如此短的時間窗口內，很難對事件的順序進行很好的解析。

為了找到答案，研究團隊設計了含有SOX9拷貝的轉基因小鼠，當這些小鼠被喂食含有強力霉素（誘導SOX9表達）的食物時，SOX9拷貝可以在成年表皮干細胞中被激活。在成體組織中，在胚胎發生時容易做出的選擇被嚴格抑制，這樣成體干細胞就能堅持自己的任務。

然而，釋放SOX9被證明是一個強有力的影響因素，逐漸將表皮干細胞重編程到新的命運。楊義豪表示，僅通過表達這種單一的SOX9轉錄因子，就能夠在第6周誘導基底細胞癌樣結構。到第12周，開始看到類似人類基底細胞癌的病變。

同時，研究團隊追蹤了幕后發生的表觀遺傳過程。在前兩周，SOX9關閉了表皮干細胞基因，它們開始逆轉正常狀態，開啟毛囊干細胞基因。研究團隊發現，為了實現這種命運轉換，SOX9從活躍的表皮基因的增強子劫持影響表觀遺傳的共因子，并將其帶到沉默的毛囊基因中。然后，利用利用這些共因子打開封閉染色質，以便啟動其中的基因表達。

當SOX9不能被調節時，干細胞就無法長出毛發，而是繼續增殖并激活幾種新的轉錄因子，最終導致基底細胞癌狀態。這種復雜的命運來回轉換之所以成為可能，是因為SOX9是一個先驅因子，也只有先驅因子才有能力接近封閉染色質。

由于SOX9在許多最致命的癌癥中過度活躍，研究團隊的目標是尋找干預其在這些細胞增殖中的作用的方法。通過確定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在惡性腫瘤期間是如何變化的，有望發現這些癌癥的新的藥物靶點。

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