新研究發現T細胞在腫瘤暴露數小時內衰竭的特征

根據8月3日發表在《自然免疫學》上的一項研究，本應能夠殺死癌細胞的免疫系統T細胞在遇到腫瘤的幾個小時內就會功能失調或“耗盡”。

范德比爾特大學醫學中心血液學和腫瘤學部門醫學助理教授Mary Philip博士說，這些令人驚訝的發現對旨在利用T細胞殺傷腫瘤能力的癌癥免疫療法有影響，它們挑戰了關于T細胞如何耗盡的現有觀點。

“我們的想法是，暴露于抗原(如腫瘤或病原體)很長一段時間的T細胞一直在工作，然后在某個時候它們會逐漸消失。這就是‘疲憊’這個詞的由來，”該研究的資深作者菲利普說。

“我認為沒有人預料到，在6到12小時內，T細胞會看起來功能失調或耗盡;這是一個非常快的時間窗口。”

為了探索T細胞是如何耗盡的，并確定可以阻止或逆轉它的目標，Philip和她的同事們使用了他們之前建立的遺傳小鼠模型，在這種模型中，小鼠隨著年齡的增長，以類似于人類患者的方式發展為肝臟腫瘤。研究人員可以追蹤腫瘤發展過程中的免疫反應，他們可以引入可追蹤的T細胞，研究細胞如何對已形成的腫瘤做出反應。

菲利普說:“對于被診斷患有癌癥的患者，我們無法回到過去，找出免疫系統是如何反應的。”“小鼠模型允許我們這樣做，‘當T細胞**次看到腫瘤時發生了什么;T細胞何時以及如何耗盡?”

在平行研究中，研究人員能夠比較T細胞對腫瘤和感染的反應。菲利普解釋說，在急性感染的情況下，T細胞變得有功能，而在腫瘤的情況下，它們變得功能失調。

她說:“這種比較使我們能夠比較一個‘好的’T細胞和一個功能失調的T細胞的樣子。”

在2016年和2017年發表的一組研究中，研究人員驚訝地發現，與感染激活的T細胞相比，腫瘤激活的T細胞僅在5天后就功能失調，并且在打開或關閉的基因上存在數千種差異。

在目前的研究中，由醫學科學家培訓計劃的學生邁克爾·魯道夫博士領導，研究人員研究了更早的時期。他們希望能發現感染激活的T細胞和腫瘤激活的T細胞之間的差異更小，從而有可能指明關鍵基因或信號通路的方向，從而使功能失調的T細胞重新“好”起來。相反，他們在6到12小時內發現了T細胞衰竭的所有特征，包括染色質可及性和基因表達的巨大變化。

菲利普說:“我們還有數千種不同的基因需要研究。”

盡管沒有發現幾個關鍵靶點，但研究人員發現了某些趨勢，例如感染期間炎癥相關基因和轉錄因子的表達增加，而這些在腫瘤模型中是不開啟的。他們現在正在探索感染和其他激活先天免疫途徑來增強T細胞功能的方法。

本研究的其他主要發現:

T細胞在腫瘤暴露后被激活和分裂，但在任何細胞分裂之前，功能的差異是明顯的，這是出乎意料的。

轉移性黑色素瘤模型中的T細胞也在數小時內變得功能失調，這表明這種變化并不取決于腫瘤類型。

從腫瘤中分離出的T細胞在5天或更長時間后轉移到無腫瘤的小鼠中，不能恢復功能，這表明這些變化是“印記”的。

引入腫瘤模型的完全激活的功能性T細胞功能失調，表明陰性腫瘤信號可以覆蓋功能性程序。

研究人員已經能夠使用來自這些和其他研究的數據來識別生物標志物，這些生物標志物允許他們預測T細胞是否會對腫瘤做出反應，這可能有助于個性化免疫療法。

Philip說:“我們知道檢查點抑制劑和其他免疫治療干預對很多患者不起作用，能夠預測反應并避免對患者無益的治療是很重要的。”

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。