靶向Cpt1a-Bcl-2相互作用可調節細胞凋亡抵抗和纖維化重塑

　　線粒體鈣單受體(MCU)調節肺巨噬細胞的代謝重編程和肺纖維化的進展。肺巨噬細胞凋亡抵抗與纖維化進展相關;然而，細胞凋亡抗性發生的機制尚不清楚。在這里，作者發現在特發性肺纖維化(IPF)受試者的肺巨噬細胞中線粒體b細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)顯著增加。在博萊霉素損傷的野生型(WT)小鼠中也發現了類似的結果，而Bcl-2在表達顯性負性線粒體鈣單受體(DN-MCU)的小鼠中顯著下降。肉堿棕櫚酰轉移酶1a (Carnitine palmitoyltransferase 1a, Cpt1a)是脂肪酸β-氧化的限速酶，通過與Bcl-2的BH3結構域結合直接與Bcl-2相互作用，將Bcl-2固定在線粒體中，從而減弱細胞凋亡。這種相互作用依賴于Cpt1a的活性。IPF受試者肺巨噬細胞CPT1A與Bcl-2直接相關，而無結合則誘導細胞凋亡。巨噬細胞中Bcl-2的缺失可以防止小鼠發生肺纖維化。此外，在纖維化建立后，當Bcl-2被刪除或ABT-199抑制時，小鼠有分辨率。這些觀察表明巨噬細胞脂肪酸β-氧化、抗凋亡和失調的纖維化重塑之間的相互作用。

　　肺纖維化是一種慢性疾病，包括肺組織的異常重塑。特發性肺纖維化(IPF)是最常見的肺纖維化形式，診斷后3 - 5年內死亡率很高。目前批準的治療IPF的藥物由于沒有改變生活質量或死亡率而療效有限。因此，了解IPF發病的細胞和分子機制可能會導致更有效的治療。

　　細胞凋亡和細胞凋亡抵抗均與多器官系統的纖維化有關。肺泡上皮細胞(AEC)損傷和凋亡的增加被認為是肺纖維化的起始事件。相反，成纖維細胞的凋亡抵抗是IPF肺重構異常的關鍵。慢性疾病中的巨噬細胞表現出凋亡抗性，其延長的存活時間通常與疾病進展有關。此外，條件巨噬細胞清除可減弱體內肝和肺損傷模型。盡管先前的數據顯示IPF受試者肺巨噬細胞中cleaved caspase-3減少，但其發生的確切機制尚未確定。

　　b細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)蛋白家族是程序性細胞死亡的關鍵調節因子。AECs中促凋亡的Bid基因在肌成纖維細胞中和Bcl-2的表達是纖維化發生的關鍵因素。藥理抑制Bcl-2通過誘導肌成纖維細胞凋亡逆轉已建立的皮膚纖維化。鑒于肺巨噬細胞在纖維化發生和進展中的決定性作用，Bcl-2在肺巨噬細胞中調控的分子機制對了解纖維化異常的發病機制至關重要。

　　Cpt1a-Bcl-2結合調節細胞凋亡和纖維化重塑

　　代謝重編程需要脂肪酸β氧化(FAO)和氧化磷酸化是多種疾病中巨噬細胞激活的一個特征。線粒體鈣單受體(MCU)是已知的提高有氧糖酵解在癌癥;然而，作者最近發現MCU通過增加Cpt1a的表達和活性來調控對FAO的代謝重編程。在藥理學上，抑制Cpt1a和FAO已被用于誘導乳腺癌細胞凋亡的潛在治療。藥物誘導的細胞凋亡發生的機制尚未在分子水平上確定。既往證據顯示肺巨噬細胞的凋亡耐藥發生在纖維化發展過程中，但尚不清楚MCU對Cpt1a的調控是否直接介導肺巨噬細胞的凋亡耐藥，或這種調控是否影響纖維化重塑的進展。

　　總之，該研究表明MDMs在纖維化進展中是必要的，并提出了一個新的治療靶點，以防止進行性異常纖維化重塑。