肥胖的結(jié)直腸癌患者的脂肪因子機(jī)制研究

　　肥胖是癌癥惡化的一個重要風(fēng)險(xiǎn)因素，與肥胖相關(guān)的癌癥是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。然而，在受肥胖影響的患者中，賦予癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性的分子機(jī)制仍未被探索。在這里，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤鄰近的內(nèi)臟脂肪基質(zhì)細(xì)胞(V-ASCs)分泌IL-6和HGF，擴(kuò)大轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸(CR)癌細(xì)胞室(CD44v6 +)，而CD44v6 +又分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，如NGF和NT-3，并招募腫瘤腫塊內(nèi)的脂肪干細(xì)胞。內(nèi)臟脂肪源性因子通過激活STAT3促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，抑制miR- 200a并提高ZEB2的表達(dá)，有效地將CRC細(xì)胞重編碼為高轉(zhuǎn)移表型。

　　值得注意的是，肥胖相關(guān)腫瘤微環(huán)境引發(fā)了來自上皮共識分子亞型(CMS2) CRC患者的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜向間充質(zhì)亞型(CMS4)的轉(zhuǎn)變。STAT3通路抑制降低了ZEB2的表達(dá)，并破壞了脂肪釋放蛋白維持的轉(zhuǎn)移性生長。總之，該研究表明，針對肥胖的結(jié)直腸癌患者的脂肪因子可能代表一種預(yù)防轉(zhuǎn)移性疾病的治療策略。

　　直腸癌(CRC)是全球第三大常見的癌癥相關(guān)死亡原因. 盡管在CRC的研究方面做出了巨大的努力，但其轉(zhuǎn)移過程的分子機(jī)制仍然不清楚。越來越清楚的是，在全球范圍內(nèi)日益流行的肥胖與癌癥發(fā)病率有關(guān)，并導(dǎo)致高達(dá)20%的癌癥相關(guān)死亡。在肥胖狀態(tài)下，皮下和內(nèi)臟白色脂肪組織都因原有脂肪細(xì)胞的肥大而擴(kuò)大。

　　最近的證據(jù)表明，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，內(nèi)臟脂肪決定了一個由脂肪前體細(xì)胞(鑒定為Lin /Sca1+/CD29 +/ CD34 +)驅(qū)動的增生性反應(yīng)。這種現(xiàn)象可能是由于皮下和內(nèi)臟脂肪組織的胚胎起源不同，以及/或特定的滯留因子的存在，正如在成年Wt1-GFP敲入小鼠中進(jìn)行的譜系追蹤實(shí)驗(yàn)所強(qiáng)調(diào)的那樣。特別是成熟的脂肪細(xì)胞是有絲分裂后的細(xì)胞，提示增生是由脂肪細(xì)胞前體的擴(kuò)張和分化引起的。成熟脂肪細(xì)胞和脂肪基質(zhì)細(xì)胞(ASCs)通過釋放過多的炎癥和血管生成細(xì)胞因子來影響周圍的細(xì)胞群。

　　在受肥胖影響的個體中，脂肪釋放蛋白，包括TNF-α、IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1 (MCP1)，促進(jìn)了一種慢性炎癥狀態(tài)，創(chuàng)造了一種能夠維持腫瘤進(jìn)展的微環(huán)境。在由肥胖釋放的蛋白質(zhì)存在的情況下，各種類型的癌癥會激活細(xì)胞增殖過程，并表現(xiàn)得更具攻擊性。已經(jīng)確定的是，包括結(jié)腸在內(nèi)的癌癥起源于一小部分具有干細(xì)胞樣特征的細(xì)胞，稱為癌癥干細(xì)胞(CSCs)，其表型和行為可由腫瘤微環(huán)境(TME)節(jié)。

　　ASCs和CRC細(xì)胞之間雙向串?dāng)_的示意圖

　　最近，TME細(xì)胞因子，如IL-6和HGF，被證明具有臨床相關(guān)性，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞干化，同時增強(qiáng)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移潛能。CRC細(xì)胞和TME之間的相互作用是解決癌細(xì)胞命運(yùn)的基礎(chǔ)，這是腫瘤生物學(xué)行為的特征。

　　一致地，CRC可以根據(jù)其分子特征分為四種共識分子亞型(CMS)，這部分取決于TME的組成，并預(yù)測臨床結(jié)果。一致地，CRC可以根據(jù)其分子特征分為四種共識分子亞型(CMS)，這部分取決于TME的組成，并預(yù)測臨床結(jié)果。值得注意的是，14%的crc表現(xiàn)為過渡或混合表型。動態(tài)CRC微環(huán)境可誘導(dǎo)CMS可塑性，從而形成臨床結(jié)果，但研究較少。

　　在這項(xiàng)工作中，作者通過重編程CMS，研究了VAT在CRC細(xì)胞間質(zhì)表型調(diào)控中的旁分泌效應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖的CRC患者中，腫瘤浸潤性ASCs是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵因素。CRC細(xì)胞釋放的NGF和VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表型ASC轉(zhuǎn)分化。此外，該研究還表明，IL-6和HGF增強(qiáng)了CRC細(xì)胞的致瘤和轉(zhuǎn)移潛能，表明微環(huán)境細(xì)胞因子是預(yù)測肥胖相關(guān)癌癥患者腫瘤行為的重要預(yù)后分子。