SNORA73的缺失使細胞代謝重新編程，對脂肪性肝炎有保護作用

　　血脂異常和由此產生的脂毒性是代謝綜合征和2型糖尿病的病理特征。過多的脂質導致細胞功能障礙，并通過與氧化應激相關的多效性機制誘導細胞死亡。然而，調節新陳代謝應激反應的途徑還不是很清楚。

　　在這里，作者證明了編碼在小核仁RNA宿主基因3(Snhg3)內的H/ACA SNORA73盒小核仁RNA的破壞導致了培養細胞對脂質誘導的細胞死亡和一般氧化應激的抵抗。這種對代謝應激的保護與氧化代謝的廣泛重新編程有關，而氧化代謝依賴于哺乳動物雷帕霉素信號軸的靶點。此外，作者發現在體內敲除SNORA73可以預防肝臟脂肪變性和脂質誘導的氧化應激和炎癥。

　　在營養過剩的狀態下，脂質過載會超過脂肪組織儲存甘油三酯的能力和非脂肪組織代謝脂肪酸的能力。這導致異位脂質儲存在諸如肝臟，心臟和骨骼肌的組織中。盡管非脂肪細胞中的甘油三酯儲存最初起到細胞保護作用，但異位脂肪變性最終與細胞功能障礙和細胞死亡相關，其通過脂毒性過程損害器官功能。對動物模型的研究提供了令人信服的證據，證明脂毒性在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發病機制中起作用，NAFLD是2型糖尿病和代謝綜合征最常見的并發癥。

　　脂毒性的特征是應激反應途徑被激活，這是由于過度提供底物給脂質利用的生理途徑造成的。飽和脂肪酸為神經酰胺的從頭合成途徑提供燃料，神經酰胺可以啟動導致細胞死亡的信號傳遞。過多的脂質攝取，特別是飽和脂肪酸，會導致內質網(ER)膜的快速重塑，從而損害細胞器的完整性，并導致內質網應激反應的激活。線粒體功能障礙，由不利的膜重塑和增強的底物代謝引起，損害能量產生并啟動線粒體的凋亡程序。

　　內質網應激和線粒體功能障礙都會導致活性氧(ROS)的產生，從而壓倒內源性抗氧化機制。飽和脂肪酸誘導的NADPH氧化酶激活，NF-κB介導的促炎細胞因子轉錄和死亡受體信號傳導進一步加劇了ROS的積累。抗氧化劑減輕脂毒性的觀察結果支持這樣的觀點，即氧化應激是促進脂毒細胞死亡的關鍵因素。從系統上看，內質網和氧化應激信號通路與炎癥信號通路的交叉也會導致慢性低度炎癥。盡管如此，控制脂毒反應的近端分子轉導仍然沒有完全確定。

　　基因篩選確定了SNORA73在調節細胞對脂毒性和氧化應激反應中的作用。作者使用的啟動子陷阱突變策略能夠破壞標準全基因組shRNA或CRISPR篩查中通常不針對的非編碼元件，可能是因為snoRNA宿主位點傾向于作為前病毒和其他可移動遺傳元件的整合位點。

　　體內外研究表明，SNORA73的缺失導致代謝重排和消除脂毒性，揭示了snoRNAs調節細胞代謝和代謝應激的途徑。作者的發現提出了這樣一種可能性，即snoRNA豐度或功能的變化可能是人類代謝表型變異的基礎，這些非編碼RNA可能成為代謝性疾病的治療靶點。