發現能治療癡呆癥的新型中樞靶點！

　　癡呆癥往往存在很多“面孔”，由于其發展和影響患者的方式非常多樣，因此治療起來也非常有挑戰性；多個基因突變會導致家族性家族性額顳葉變性（FTLD，familial frontotemporal lobar degeneration），而在散發性FTLD中并不存在單一的基因突變。多種蛋白會在大腦的不同區域中聚集，從而會導致多種病理學和臨床原型，FTLD的異質性或許是阻礙疾病修飾療法發展的原因之一。近日，一篇發表在國際雜志Communications Biology上題為“Prediction and verification of the AD-FTLD common pathomechanism based on dynamic molecular network analysis”的研究報告中，來自東京醫科牙科大學等機構的科學家們通過研究利用計算機對大數據進行分析成功預測到，單一蛋白質或許是兩種非常常見的癡呆癥形式所誘發損傷的關鍵因素；文章中，研究人員揭示，名為HMGB1的蛋白或許是兩種最常見的癡呆癥原因：額顳葉變性(Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD)和阿爾茲海默病發病過程中的重要“選手”。

　　FTLD是由多種基因突變所引起的，這意味著并沒有一種療法會適合所有患者；然而，FTLD和阿爾茲海默病之間有一些相似之處，這就促使研究人員開始探索是否這兩種狀況會以相同的方式來對大腦產生損傷。研究者Meihua Jin解釋道，阿爾茲海默病病理血和FTLD經常會在患者死后的大腦中同時存在，由于這種重疊，我們就想去研究調查是否這兩種疾病背后的分子機制具有一定的相似性。

　　為了做到這一點，研究人員利用一種名為分子網絡分析的復雜技術，在經過遺傳修飾模擬阿爾茲海默病和FTLD疾病的小鼠中，快速分析其機體中所表達的蛋白質以及蛋白質所表達的程度；他們在不同年齡段的小鼠機體中對這些蛋白質網絡進行超級計算機分析來捕捉蛋白質的表達如何隨時間變化的動態圖片。結果讓研究人員出乎意料，他們發現，兩種疾病的核心蛋白-蛋白之間的相互作用網絡高度相似，其共享著幾乎50%的核心節點。

　　基于超級計算機的動態分子網絡分析預測HMGB1-TLR4誘導信號或能作為兩種主要神經退行性癡呆的重要靶點。

　　對這些核心蛋白節點進一步分析后，研究者預測，通過HMGB1的信號轉導是阿爾茲海默病發病的關鍵因素，其在FTLD發病過程中扮演著關鍵角色，重要的是，這一研究結果得到了研究人員的證實，而且他們還發現，利用針對HMGB1的抗體來治療FTLD小鼠或能改善其長期記憶、短期記憶以及空間記憶。研究者所采用的新方法成功預測并識別出HMGB1能作為一種關鍵靶點來治療因FTLD所致癡呆癥的患者，與疾病的遺傳基礎無關。

　　鑒于小鼠在采用抗HMGB1抗體治療數月后能夠恢復機體記憶，針對這種蛋白的療法或許實際上能恢復FTLD患者的損傷；因為類似的分子改變也會出現在多種類型的癡呆癥患者中，而基于這種抗體的療法或能有效治療很大一部分患者。綜上，本文研究結果表明，基于研究人員的預測，他們對FTLD模型進行了治療性干預，并且證實，通過中斷核心分子HMGB1就能改善四個FTLD小鼠模型的疾病癥狀，同時還驗證了新型數學方法預測動態分子網絡的能力。