癌細(xì)胞出人意料地利用遺傳技巧逃避免疫系統(tǒng)

　　腫瘤抑制基因長期以來一直被認(rèn)為能夠阻止細(xì)胞生長，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散。科學(xué)家們認(rèn)為，這些基因的突變從而使腫瘤不受控制地蓬勃發(fā)展。

　　如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國布萊根婦女醫(yī)院和丹娜-法伯癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了許多這些存在缺陷的腫瘤抑制基因的一個(gè)令人驚訝的新作用。他們報(bào)告說，100多個(gè)發(fā)生突變的腫瘤抑制基因可以阻止免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和摧毀小鼠體內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年9月17日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation”。論文通訊作者布萊根婦女醫(yī)院遺傳學(xué)家Stephen Elledge博士。

　　Elledge說，“令人震驚的是，這些基因都與繞過免疫系統(tǒng)有關(guān)，而不是簡(jiǎn)單地說‘生長，生長，生長!’”

　　傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于絕大多數(shù)的腫瘤抑制基因來說，突變?cè)试S細(xì)胞失控，不受控制地生長和分裂。但這種解釋有一些漏洞。例如，許多這些基因的突變版本在放入培養(yǎng)皿中的細(xì)胞中時(shí)，實(shí)際上并不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞瘋狂生長。科學(xué)家們無法解釋為何免疫系統(tǒng)---它通常能高度熟練地攻擊異常細(xì)胞---沒有采取更多措施將新腫瘤扼殺在萌芽狀態(tài)。

　　這篇新論文提供了一些答案。Elledge及其研究團(tuán)隊(duì)探究了7500個(gè)基因的影響，包括已知與人類癌癥有關(guān)的基因。在這些與癌癥有關(guān)的基因中，有三分之一或更多的基因一旦發(fā)生突變，就會(huì)觸發(fā)阻止免疫系統(tǒng)根除腫瘤的機(jī)制，而且往往是以一種組織特異性的方式進(jìn)行的。

　　美國約翰霍普金斯大學(xué)癌癥遺傳學(xué)家（未參與這項(xiàng)新的研究）Bert Vogelstein說，“這些結(jié)果揭示了腫瘤抑制基因和免疫系統(tǒng)之間迷人的、意想不到的關(guān)系。”

　　當(dāng)然，腫瘤可以躲避身體的防御系統(tǒng)的想法并不新鮮。在過去幾十年癌癥治療的一個(gè)重大進(jìn)展中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些腫瘤所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可關(guān)閉已知攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞。制藥公司開發(fā)了稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物，可以阻斷這些蛋白質(zhì)并使免疫系統(tǒng)高度活躍。**種免疫檢查點(diǎn)抑制劑是于2011年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。從那時(shí)起，這些藥物已經(jīng)取得了一些驚人的成功。在2015年一個(gè)備受矚目的病例中，一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活了美國前總統(tǒng)Jimmy Carter的免疫系統(tǒng)，讓它消滅了已經(jīng)擴(kuò)散到他大腦的黑色素瘤。

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑如今很暢銷。不過，它們并不是一些科學(xué)家所希望的那種壓倒性的普遍療法。除了有嚴(yán)重的副作用外，這些藥物只對(duì)少數(shù)患者和癌癥類型有效。Elledge的這項(xiàng)新的研究有助于解釋其中的原因：簡(jiǎn)而言之，腫瘤在對(duì)抗免疫系統(tǒng)方面的遺傳技巧遠(yuǎn)比人們之前認(rèn)為的要多。

　　Elledge有一種預(yù)感，有缺陷的腫瘤抑制基因所做的事情不僅僅是促進(jìn)細(xì)胞生長。從7500個(gè)基因開始，他的團(tuán)隊(duì)使用CRISPR來對(duì)成千上萬個(gè)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因改造。每個(gè)腫瘤細(xì)胞都缺乏這些基因中的一個(gè)功能性版本。他們將這些腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入兩種類型的小鼠---有免疫系統(tǒng)的小鼠和沒有免疫系統(tǒng)的小鼠---體內(nèi)。然后，他們研究了生長出的腫瘤。

　　基因分析顯示，哪些突變基因在腫瘤中含量豐富---可能在腫瘤形成中發(fā)揮了作用。在具有免疫系統(tǒng)的小鼠中，有缺陷的腫瘤抑制基因經(jīng)常出現(xiàn)。Elledge說，這表明這些基因---約占所有測(cè)試的腫瘤抑制基因的30%---通過使腫瘤逃避免疫系統(tǒng)而發(fā)揮作用。

　　Elledge的方法揭示了許多不同的基因，腫瘤可以通過讓它們發(fā)生突變來逃避身體的防御。為了探索由這些突變引發(fā)免疫防御逃避的可能機(jī)制，這些作者將目光投向了一個(gè)名為GNA13的基因。他們發(fā)現(xiàn)，讓這個(gè)基因發(fā)生突變可以保護(hù)癌細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的影響，為腫瘤茁壯生長提供了一個(gè)安全空間。

　　Elledge說，他們的研究描繪了一幅令人清醒的畫面，即癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間正在進(jìn)行一場(chǎng)快速而激烈的進(jìn)化軍備競(jìng)賽，而腫瘤有數(shù)百種潛在的方式來挫敗身體的攻擊。但是，他猜測(cè)這些突變基因中有許多通過類似的策略發(fā)揮作用，他的團(tuán)隊(duì)如今可以詳細(xì)研究這種可能性。如果事實(shí)證明是這樣，阻止一種逃避技術(shù)的干預(yù)措施可能也會(huì)阻礙其他逃避技術(shù)。

　　總的來說，埃利奇希望他的發(fā)現(xiàn)能夠通過發(fā)現(xiàn)和阻止腫瘤新的不同的技巧，為治療癌癥打開新的大門。他說，“如今，人們可以研究很多基因。”