研究人員揭示谷氨酸受體GluK2的調控機制

　　中國科學院生物物理研究所研究員趙巖課題組/張凱課題組，與南京大學模式動物研究所教授石云課題組合作，在Nature上發表了題為Kainate receptor modulation by NETO2的論文。該研究**解析了GluK2-NETO2復合物抑制劑結合的關閉狀態以及激動劑結合的脫敏狀態結構，并結合電生理功能實驗驗證，揭示了NETO2調控Kainate受體脫敏和整流過程的分子機制。

　　Kainate受體GluK2形成四聚體的通道結構，包括氨基末端結構域（ATD）、配體結合結構域（LBD）和跨膜結構域（TMD）。復合物結構顯示，NETO2以化學計量比1：4或2：4結合在GluK2四聚體的一側或兩側。輔助亞基NETO2具有可溶的CUB1、CUB2、LDLa結構域以及一個跨膜螺旋TM1，分別與受體的ATD、LBD和TMD相互作用。電生理實驗表明，任意一處相互作用位置的突變均會影響NETO2調控受體的活性。尤其是破壞ATD-CUB1的相互作用，NETO2將徹底失去調控受體活性的功能，這為理解AMPA受體和Kainate受體中ATD結構域的功能提供了新線索（圖A-B）。

　　此外，谷氨酸受體還具有不同程度的內向整流（Inward rectification）特性。谷氨酸受體的整流特性主要由細胞內的多胺（Polyamine）介導。當膜電位為正時，帶正電的多胺從細胞內測阻塞通道，從而降低通道的離子通透性。在本文中解析的GluK2-Neto2復合物胞內側，研究人員觀察到一個全新的胞內結構域（ICD），NETO2跨膜螺旋穩定了GluK2的ICD，該結構域阻礙多胺靠近通道，從而減弱了通道的整流效應（圖C）。電生理實驗表明，AMPA受體與Kainate受體的內向整流效應都受到相似結構域的調控。