免疫細胞中核酸傳感器和酶之間復雜的相互作用

根據最近的一項研究，腺苷脫氨酶2 （ADA2）已被確定為核酸反應中toll樣受體9 （TLR9）激活的調節因子。ADA2，先前以其催化腺苷脫氨為肌苷的作用而為人所知，被發現在漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）中作為細胞內DNA結合蛋白控制TLR9的激活。這一發現為三種CpG寡脫氧核苷酸（ODNs）之間的功能差異提供了見解，并為調節感染和癌癥的免疫反應提供了潛在的治療策略。

ADA2是一種催化活性低于ADA1的分泌蛋白，在單核細胞、髓細胞和pdc中高度表達，免疫細胞激活后，其濃度在生物體液中增加。ADA2缺乏（DADA2）與全身性炎癥、血管炎、早發性卒中、細胞減少和免疫缺陷相關，其特征是患者血漿中TNF-α和1型干擾素水平升高。該研究提示細胞外ADA2調節髓細胞極化、TNF-α分泌、中性粒細胞活化和上皮細胞分泌IFN-β。由于TLR9是dsDNA在感染和自身免疫性疾病反應中激活的關鍵受體，因此研究了ADA2在TLR9激活中的細胞內作用。該研究發現，ADA2與TLR9競爭與ssDNA結合，調節免疫反應。

該研究使用多種方法，包括細胞分離和培養，用siRNA敲除ADA2的表達，免疫染色和共聚焦顯微鏡，證明ADA2與dsDNA和ssDNA結合，并且這種結合不依賴于ADA2的催化活性。該研究還表明，ADA2與巨噬細胞溶酶體中的ODNs結合，提示其在細胞內調節TLR9活化的作用。功能分析顯示，敲低ADA2表達或阻斷ADA2與ODNs結合可激活TLR9，促進pDCs分泌IFN-α。

這些發現對于理解ADA2在免疫細胞功能中的作用和靶向治療的發展具有重要意義。通過與TLR9競爭結合CpG ODNs， ADA2調節IFN-α和促炎細胞因子的分泌，影響對病毒感染和癌癥的反應。本研究提出，ADA2對pDCs中TLR9活化的調控可以解釋三類CpG ODNs之間的功能差異，并提示TLR9與RNA和CpG ODNs的協同活化，以及阻斷ADA2，可能為誘導IFN-α分泌和調節免疫反應提供新的治療策略。這項研究揭示了免疫細胞中核酸傳感器和酶之間復雜的相互作用，為更精確的免疫治療鋪平了道路。