大規(guī)模研究揭示VNTR變異影響人類身高等一系列性狀

　　在一項(xiàng)新的研究中，來自美國布萊根婦女醫(yī)院、布羅德研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一類涉及人類基因組中長重復(fù)序列的基因修飾可以影響多種與健康相關(guān)的特征。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年9月24日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Protein-coding repeat polymorphisms strongly shape diverse human phenotypes”。

　　在過去的十年里，研究不同個(gè)體之間的DNA序列變異如何影響疾病風(fēng)險(xiǎn)和其他性狀的遺傳學(xué)家主要集中在一種變異類型上：單堿基變化。

　　他們發(fā)現(xiàn)這類稱為可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（variable number tandem repeat, VNTR）的基因修飾與包括身高、頭發(fā)卷曲以及心臟和腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)在內(nèi)的近24種性狀密切相關(guān)。VNTR是基因組中長度從7到數(shù)千個(gè)堿基對的部分，在不同的個(gè)體中重復(fù)的次數(shù)不同。

　　這些作者預(yù)計(jì)會看到VNTR和性狀之間的一些聯(lián)系，但對這些聯(lián)系的強(qiáng)烈程度感到驚訝。論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院助理教授Po-Ru Loh說，“我們研究的VNTR最終成為性狀的**或第二大基因組貢獻(xiàn)者。這真的是一個(gè)驚喜。”

　　這些研究結(jié)果為更深入地了解遺傳學(xué)如何影響人類特征和疾病鋪平了道路，同時(shí)也為科學(xué)家們研究更大規(guī)模的重復(fù)序列變異指出了一條新途徑。

　　對VNTR的看法

　　在過去十年中，像VNTR這樣較大的基因組改變的作用一直沒有得到充分研究。由于VNTR是更大和更復(fù)雜的變化，用于研究遺傳變異的通常方法已經(jīng)錯(cuò)過了VNTR對人類特征的貢獻(xiàn)。

　　為了解決這個(gè)問題，Loh實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了新的工具來分析人類外顯子組測序數(shù)據(jù)并研究潛在的VNTR。他們與布羅德研究所成員、布羅德研究所斯坦利精神病研究中心基因組神經(jīng)生物學(xué)主任、哈佛醫(yī)學(xué)院教授Steve McCarroll合作，對人類基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)的118種VNTR進(jìn)行研究。他們通過研究英國生物庫中約41.5萬名參與者的基因數(shù)據(jù)，評估這些VNTR的長度變化是否與人類性狀有關(guān)。

　　這些作者發(fā)現(xiàn)，其中的五種VNTR對多種性狀有貢獻(xiàn)，往往表現(xiàn)出以前沒有報(bào)道過的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。其中的一種VNTR位于LPA基因中，該基因編碼脂蛋白（a），與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。他們的分析能夠剖析這種VNTR與LPA的其他變體一起占了脂蛋白（a）水平遺傳變異的90%。

　　這些作者還發(fā)現(xiàn)，編碼一種軟骨成分的ACAN基因中的一種VNTR與身高有關(guān)。該基因中的VNTR長度差異似乎可以改變身高高達(dá)3.2厘米。論文共同**作者、McCarroll實(shí)驗(yàn)室研究科學(xué)家Bob Handsaker說，“我們的發(fā)現(xiàn)表明，這些VNTR可以產(chǎn)生真正有效的影響。這更加證明了基因組的這些復(fù)雜區(qū)域可能真的很重要，需要對此開展更多的研究。”

　　這項(xiàng)新的研究的一個(gè)局限性是英國生物庫的人口大多是歐洲人的血統(tǒng)。這些作者指出，要想更多地了解像VNTR這樣的大規(guī)模基因變化的作用，就必須研究來自更加多樣化的人群隊(duì)列的數(shù)據(jù)。研究患有疾病的人的DNA也將是很重要的。論文共同**作者、Loh實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Ronen Mukamel說，“在其他富含特定生物結(jié)果（比如某些疾病）的人群隊(duì)列中探索VNTR將非常有趣。”

　　此外，這些作者研究的118種VNTR都在基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域。他們說，研究基因組其他區(qū)域（比如調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼區(qū)）的VNTR對于了解VNTR如何影響人類性狀也將是至關(guān)重要的。

　　這些作者希望他們的研究將刺激其他科學(xué)家們更深入地研究VNTR。Loh說，“我們只是真正觸及了表面。還有很多很多。”