代謝酶在細胞分裂和DNA修復中發揮著意想不到的作用

剛發表在《自然通訊》上的兩篇獨立研究論文報道了一個發現——在能量生產和核苷酸合成中發揮作用的代謝酶，在細胞核內承擔了意想不到的“第二份工作”：協調細胞分裂和DNA修復等關鍵功能，它不僅挑戰了細胞生物學中長期存在的生物學范式，而且為癌癥治療開辟了新的途徑，特別是針對侵襲性腫瘤，如三陰性乳腺癌（TNBC）。

幾十年來，生物學教科書對細胞功能進行了整齊的劃分。線粒體是細胞的動力源，細胞質是蛋白質合成的繁忙工廠，細胞核是遺傳信息的保管者。然而，基因組調控中心（CRG）的的Sara Sdelci博士的團隊發現，這些細胞區室之間的邊界比之前認為的要模糊，代謝酶在細胞核內也有意想不到的重要作用。代謝酶在亞細胞區隔化，特定的代謝環境下表現出特定的細胞功能。某些代謝酶可以轉移到細胞核，影響染色質重塑、表觀遺傳學和轉錄調控，這些代謝酶的核易位是表觀遺傳調控和基因表達控制所必需的。在細胞核中檢測到代謝酶，挑戰了代謝物通過核孔被動擴散的舊范式，為核代謝的新研究領域鋪平了道路。

“代謝酶在它們的傳統社區之外兼職。這就像發現你當地的面包師也是隔壁小鎮的釀酒師一樣。他們的技能有重疊之處，但他們為完全不同的目的做著完全不同的工作。”“令人驚訝的是，它們在細胞核中的次要作用與它們的主要代謝功能一樣重要。這是我們以前沒有意識到的一個新的復雜層面?！盨ara Sdelci是這兩篇研究論文的主要作者。

代謝酶MTHFD2

其中一項研究專注于代謝酶MTHFD2。傳統上，MTHFD2存在于線粒體中，它在合成生命基石和促進細胞生長方面起著關鍵作用。研究人員Natalia Pardo Lorente博士的研究表明，MTHFD2也在細胞核內兼職，在確保細胞正常分裂方面起著關鍵作用。這項研究**證明，細胞核依賴于代謝途徑來維持人類基因組的完整性和穩定性?！拔覀兊陌l現從根本上改變了我們對細胞如何組織的理解，”Pardo Lorente博士解釋說?！凹毎瞬粌H僅是DNA的被動存儲空間；它有自己的代謝需求和過程?！?/span>

主要內容

單碳葉酸代謝是一個關鍵途徑，對于核苷酸的從頭合成、氨基酸穩態、DNA和組蛋白甲基化以及細胞氧化還原狀態的維持都是必不可少的。葉酸代謝在細胞質和線粒體之間是區隔化的，線粒體單碳代謝酶亞甲基四氫葉酸脫氫酶2 （MTHFD2）在胚胎發育和癌癥期間表達，是癌癥中最常見的過度表達代謝基因之一，并且在成人組織中幾乎不表達，這使其成為一個非常有吸引力的抗癌靶點。高水平的MTHFD2與多種癌癥的預后較差有關，包括乳腺癌、結腸癌和肺癌。MTHFD2已被證明在體外支持癌細胞增殖和存活，在體內支持腫瘤生長，并促進轉移和侵襲。

新研究表明，線粒體酶亞甲基四氫葉酸脫氫酶2 （MTHFD2）可以定位于細胞核，核定位后與甲基轉移酶KMT5A和DNMT3B和PRMT1相互作用——后面這幾個蛋白參與有絲分裂調節和著絲粒穩定，負責調節DNA和著絲粒組蛋白甲基化，確保有絲分裂的進展。MTHFD2的缺失會導致嚴重的甲基化缺陷，DNA和著絲粒組蛋白甲基化的急劇減少，著絲粒α-衛星表達的增加，以及基因組畸變的積累，阻礙有絲分裂的正確完成。總MTHFD2缺失或其單獨的核抑制均可誘導細胞表現為染色體聚集和分離缺陷，積累染色體畸變，細胞周期進程受損害，有絲分裂事件顯著減少。這表明MTHFD2的細胞核定位，在控制著絲粒異染色質維持及有絲分裂中正確的細胞分裂起著積極的酶促作用。將MTHFD2限制在細胞核中足以確保正確的有絲分裂過程。這項研究揭示了代謝酶MTHFD2的核易位是滿足精確染色質需求所必需的。

代謝酶IMPDH2

在第二項研究中，研究人員Marta García-Cao博士和Lorena Espinar博士將他們的注意力轉向了三陰性乳腺癌，這是最具侵襲性的乳腺癌類型。大約八分之一的乳腺癌診斷是由這種疾病引起的，全世界每年大約有20萬新病例。本來，過度的DNA損傷會引發細胞死亡。然而，三陰性乳腺癌有累積DNA損傷而不產生后果的傾向，因而對傳統治療具有“彈性”。這項研究在一定程度上解釋了原因：代謝酶IMPDH2重新定位到三陰性乳腺癌細胞的細胞核，以協助DNA修復過程。“IMPDH2就像細胞核中的機械師一樣，控制DNA損傷反應，否則就會殺死癌細胞，”García-Cao解釋說。

主要內容

DNA損傷后細胞的命運很大程度上取決于PARP1的激活水平，PARP1是一種已經被現有癌癥藥物潛力的靶點。當DNA損傷過度時，PARP1的過度激活會導致細胞程序性死亡（凋亡或parthanatos）或壞死，而不是促進DNA修復?！叭绾嗡劳觥钡倪x擇主要取決于細胞在試圖修復損傷后的剩余能量水平。在DNA嚴重受損的細胞中，PARP-1過度活躍可導致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）消耗升高，導致能量消耗和壞死。該級聯可被Caspase介導的PARP1裂解阻斷，從而引發細胞凋亡。但是，癌細胞的DNA損傷反應途徑中通常存在缺陷，例如三陰性乳腺癌（TNBC）是一種通常容易發生DNA損傷積累的“頑固”亞型。

這項研究發現TNBC的染色質上富集了催化嘌呤合成的肌苷單磷酸脫氫酶2：IMPDH2，而這種在鳥嘌呤核苷酸的新生生物合成中催化限速步驟的代謝酶——是PARP1的染色質伴侶。在誘導DNA損傷時，IMPDH2被招募到染色質上，在那里它與PARP1相互作用。這種相互作用調節NAD+的可用性，從而控制PARP1的活動。IMPDH2在染色質定位依賴于DNA損傷，在染色質上IMPDH2通過控制NAD+在“細胞核內的可用性”與PARP1相互作用并調節其激活水平來控制DNA損傷期間的細胞命運。IMPDH2的定位和表達水平與細胞適應性、DNA損傷修復和核NAD+水平的平衡有關。通過實驗操縱IMPDH2水平，研究小組發現他們可以打破平衡，強制IMPDH2進入細胞核可觀察到，即使在沒有外源DNA損傷的情況下，細胞核內增加IMPDH2也會使癌細胞的修復機制不堪重負，耗盡核內的NAD+，導致PARP1也被切割并易位到細胞質中和細胞自我毀滅。“這就像一艘正在下沉的船超載了更多的水——；最終，它下沉得更快。”Espinar說。他們的方法可以有效地迫使TNBC細胞屈服于DNA損傷。

研究確定了IMPDH2的細胞核作用，核IMPDH2是細胞通過控制核NAD+可用性和PARP1激活來平衡其對DNA損傷的反應所必需的，是核代謝和DNA損傷反應的交叉點。這項研究還可能帶來監測癌癥的新方法。IMPDH2可以作為一種生物標志物來預測哪些腫瘤會對PARP1抑制劑產生反應。

意義

這兩項研究都有助于通過利用其代謝脆弱性來治療癌癥的新興領域?！按x酶是一種全新的治療靶點，有待我們開發。它為對癌細胞的雙管齊下的攻擊鋪平了道路：破壞它們的能量產生，同時削弱它們修復DNA和正常分裂的能力。將這一策略與常規治療相結合可以減少癌癥的適應空間，并有助于解決耐藥性的通常機制，”Sdelci博士解釋說。

雖然酶在細胞中有多種作用的概念并不是全新的，但研究表明，這些“第二工作”的范圍和意義才剛剛開始得到重視?！斑@是一個范式的轉變，可能還有更多的兼職代謝酶尚未被發現，”Pardo Lorente博士說。“細胞之間的聯系比我們想象的要緊密，這為科學和醫學開辟了令人興奮的可能性?！?/span>

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