一種能識別針對Pin1的蛋白質降解物的新方法

在藥物發現中，靶向蛋白質降解是一種選擇性地消除致病蛋白質的方法。加州大學河濱分校的一個科學家團隊使用了一種新方法來識別針對Pin1的蛋白質降解物，Pin1是一種參與胰腺癌發展的蛋白質。

該團隊今天在《美國國家科學院院刊》上報告說，他們已經設計出了不僅能與Pin1緊密結合，而且能導致其不穩定和細胞降解的藥物——這一發現可能為新的癌癥治療鋪平道路。

在UCR醫學院生物醫學科學教授Maurizio Pellecchia的帶領下，研究小組發現，在實驗室制造的降解劑就像“分子撬棍”一樣，打開了Pin1的結構，使其不那么穩定。

“這種‘分子撬棍’策略在藥物發現和藥理學方面可能是一種很有前途的方法，”加州大學洛杉磯分校癌癥研究Daniel Hays主席Pellecchia說。“我們針對Pin1的藥物不僅能有效地結合Pin1，還能破壞它的穩定性，這種破壞導致它在各種人類癌細胞系中降解。這種策略可以為開發更有效地靶向和降解有害蛋白質的藥物提供額外的途徑。”

研究人員對研究Pin1的興趣是雙重的。他們想要鑒定出能夠降解Pin1的有效分子。他們還想研究Pin1在胰腺癌細胞和腫瘤微環境（巨噬細胞和癌癥相關成纖維細胞）之間的串擾中的作用，其中Pin1也表達。巨噬細胞是一種白細胞。癌癥相關成纖維細胞是在腫瘤的發生和發展中起關鍵作用的細胞。

Pin1是一種快速作用的酶，參與許多細胞過程，并與腫瘤的形成有關。它在許多腫瘤中過度表達，缺乏它可以顯著抑制癌癥的進展。它在癌癥相關成纖維細胞和胰腺癌細胞中的表達水平要高得多。

Pellecchia說：“胰腺癌特別難以治療，因為胰腺癌細胞被高度纖維組織覆蓋。”“因此，治療很難有效地到達胰腺癌細胞。我們想了解癌癥相關成纖維細胞和胰腺癌細胞之間的相互作用。我們認為Pin1可能在這種串音中發揮了重要作用。”

Pellecchia解釋說，如果他的團隊可以通過抑制Pin1殺死與癌癥相關的成纖維細胞，那么胰腺癌細胞可能會對抗癌藥物更敏感。Pellecchia說，迄今為止的困難在于如何獲得有效的、選擇性的Pin1抑制劑，這種抑制劑可以穿透與癌癥相關的成纖維細胞和/或癌細胞，同時阻斷Pin1的功能，可能通過誘導其降解來完全消除Pin1。

Pellecchia說：“我們的分子降解劑‘撬棍’打開了它的靶標Pin1的結構。”“我們對這種機制感到興奮，因為我們相信它是獨特的，可以適用于其他藥物靶點。誘導細胞降解是對抗過度表達的致癌酶活性的一種比簡單地抑制它有效得多的方法。”

Pellecchia正在與希望之城的研究人員合作，在國家癌癥研究所的合作資助下，解決癌癥研究中的健康差異。這項工作將評估Pellecchia團隊發現的分子降解物在胰腺癌和其他胃腸道癌癥患者中抑制癌癥相關成纖維細胞的效果。

Pellecchia說：“我們的合作希望看到我們是否可以將這些藥物用于胰腺癌患者或其他發生腹膜轉移的患者，這通常與癌癥相關的成纖維細胞活性有關。最終，我們希望通過這次合作，將我們的藥物開發成新的癌癥治療藥物。”

根據Pellecchia的說法，制藥公司可能會開發出既能破壞目標又能降解目標的療法。

他說：“這是未來藥物的一種新的潛在目標模式。”“此外，可以非常有效地導致Pin1降解的Pin1抑制劑可能對許多癌癥產生重大影響，而不僅僅是胰腺癌，因為它們對癌癥相關的成纖維細胞有影響。”

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