關(guān)于細胞如何構(gòu)建內(nèi)部骨架的新發(fā)現(xiàn)

在每個細胞內(nèi)部，被稱為微管細胞骨架的微絲網(wǎng)絡(luò)有助于維持細胞的形狀，允許細胞分裂，并將重要物質(zhì)從細胞的一個部分運送到另一個部分。形成這個網(wǎng)絡(luò)的細絲被稱為微管，它們是中空的管，充當支架結(jié)構(gòu)和運輸軌道。長期以來，科學(xué)家們一直對細胞如何控制這些微管的形成感到好奇，這是健康細胞功能和分裂所必需的過程。這是一個重要的問題，因為微管也是化療殺死癌細胞的主要目標。

兩個研究小組，一個在生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB Barcelona），由Jens lders博士領(lǐng)導(dǎo)，另一個在國家研究中心Oncológicas (CNIO)，由Oscar Llorca博士領(lǐng)導(dǎo)，現(xiàn)在已經(jīng)在理解細胞如何產(chǎn)生形成其內(nèi)部骨架的微管方面取得了重要突破。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《發(fā)育細胞》雜志上，揭示了一種名為CDK5RAP2的蛋白質(zhì)如何激活微管核子γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合物（γTuRC），這是骨架構(gòu)建過程的關(guān)鍵組成部分，幫助細胞組織內(nèi)部并正確分裂。

“這個項目成功的關(guān)鍵是我們能夠在體外重建微管成核器gTuRC的激活，為我們提供了足夠數(shù)量的高質(zhì)量材料用于冷凍電鏡分析”，巴塞羅那IRB細胞增殖和分化實驗室微管組織負責人Jens l博士評論道。

“這項工作是一個很好的例子，說明如何使用冷凍電鏡在高分辨率下可視化單個分子，以及如何使用基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法對這些信息進行后續(xù)處理，從而揭示大分子的作用及其工作原理。來自CNIO DNA損傷反應(yīng)小組大分子復(fù)合物的奧斯卡·略爾卡博士說。

構(gòu)建單元的框架

微管就像腳手架結(jié)構(gòu)，就像建造一座建筑物一樣，細胞需要在正確的位置、正確的方向和正確的時間將它們組裝起來。這項工作是由γ - turc處理的，它就像一個模板，用于組裝微管的**部分。

然而，在基態(tài)下，γ - turc的形狀并不完美，無法作為模板使用。多年來，科學(xué)家們一直困惑于γ - turc如何以正確的形狀開始構(gòu)建過程。研究人員現(xiàn)在已經(jīng)證明，CDK5RAP2通過結(jié)合γ - turc并刺激其活性，在這一過程中起著核心作用。該蛋白附著在γ - turc上的五個關(guān)鍵位點上，幫助其呈現(xiàn)更對稱的微管樣結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)有效的微管成核。如果沒有這種激活，γ - turc將保持其不對稱形式，這并不適合模板微管的形成。

“CDK5RAP2就像一個施工經(jīng)理，確保細胞的骨架得到正確的構(gòu)建。該研究的**作者Marina Serna和Fabian Zimmermann分別是CNIO和巴塞羅那IRB的研究人員，他們解釋說：“這個過程是細胞生長和分裂的基礎(chǔ)。”

先進成像的力量

為了揭示這一機制，研究小組使用了冷凍電子顯微鏡（cryo-EM），這是一種尖端技術(shù)，使科學(xué)家能夠捕獲純化大分子復(fù)合物（如gTuRC）的高分辨率圖像。通過低溫電鏡，他們能夠觀察到CDK5RAP2如何與γ - turc結(jié)合，從而引發(fā)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)變化。這些詳細的圖像提供了前所未有的見解，讓我們了解這種復(fù)合體是如何采用微管狀對稱的。

通過低溫電鏡，他們能夠看到CDK5RAP2的多個拷貝如何結(jié)合在錐形γ - turc的外部，使其采用一種可以有效啟動微管生長的形式。

研究還發(fā)現(xiàn)，在激活過程中，γ - turc經(jīng)常釋放一種叫做肌動蛋白的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)通常存在于未激活的γ - turc結(jié)構(gòu)中。肌動蛋白的釋放可能是重要的，因為它允許復(fù)合體采用其功能更強的微管形狀。

雖然這項研究揭示了細胞如何構(gòu)建其內(nèi)部支架的關(guān)鍵步驟，但研究人員現(xiàn)在感興趣的是，gTuRC激活缺陷是否可能是由CDK5RAP2基因和編碼gTuRC亞基的基因突變引起的某些罕見神經(jīng)發(fā)育障礙的基礎(chǔ)。另一個重要的問題是是否存在其他替代的gTuRC激活機制。這些見解將導(dǎo)致更深入地了解細胞如何組裝其微管細胞骨架，這是確定疾病機制的先決條件，并最終為治療干預(yù)提供機會。

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