研究揭示膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性機(jī)制

   在哺乳動物的大腦中，除了大量的神經(jīng)元之外，還存在著數(shù)量龐大的膠質(zhì)細(xì)胞。這些膠質(zhì)細(xì)胞廣泛參與了大腦高級功能的各個方面。其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞作為哺乳動物大腦中數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞之一，在大腦的功能行使中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，涵蓋參與突觸修剪、血腦屏障的形成以及調(diào)節(jié)大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡等。并且，越來越多的研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞直接參與神經(jīng)環(huán)路信息的處理，而其發(fā)育障礙可能引發(fā)多種腦疾病。值得注意的是，星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和轉(zhuǎn)錄組特征在不同腦區(qū)乃至同一腦區(qū)都呈現(xiàn)出高度的異質(zhì)性。在大腦發(fā)育過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的起源，即神經(jīng)干細(xì)胞的位置，決定了星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中的分布，這被視為星形膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性產(chǎn)生的原因之一。然而，目前在大腦發(fā)育過程中，關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中的分布是如何被調(diào)控的問題尚不明確。

   近日，解云禮團(tuán)隊在權(quán)威期刊The EMBO Journal發(fā)表了題為 “Astrocyte allocation during brain development is controlled by Tcf4-mediated fate restriction(轉(zhuǎn)錄因子TCF4介導(dǎo)的細(xì)胞命運(yùn)決定調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦皮層中的分布機(jī)制)” 的文章。該研究揭示，轉(zhuǎn)錄因子 Tcf4 通過對腹側(cè)大腦神經(jīng)干細(xì)胞來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的命運(yùn)進(jìn)行限制，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的命運(yùn)，從而精準(zhǔn)調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞在背側(cè)新皮層的定位。

   實(shí)驗(yàn)室的前期研究表明，胚胎期神經(jīng)前體細(xì)胞在皮質(zhì)中的精確定位對皮層發(fā)育起著重要作用1，凸顯了胚胎期神經(jīng)前體細(xì)胞空間位置在腦發(fā)育中的重要性。轉(zhuǎn)錄因子TCF4突變可導(dǎo)致自閉癥譜系皮特霍普金斯綜合征，患者常伴有智力低下、發(fā)育障礙、語言發(fā)育遲緩等癥狀。解云禮團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)，TCF4對興奮性神經(jīng)元在皮層中的定位維持至關(guān)重要。TCF4缺失型小鼠皮層神經(jīng)元呈簇分布2，這與早期發(fā)現(xiàn)的部分自閉癥患者兒童皮層存在神經(jīng)元成簇現(xiàn)象一致3。同時，TCF4還參與海馬神經(jīng)的遷移4。基于前期研究中發(fā)現(xiàn)的TCF4調(diào)控嗅球少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量控制這一成果5，我們通過利用小鼠模型，結(jié)合Cut-Tag，單細(xì)胞測序和ATAC-seq等組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)TCF4能夠抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞中星形膠質(zhì)細(xì)胞基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)腹側(cè)端腦來源的膠質(zhì)細(xì)胞命運(yùn)限定在少突膠質(zhì)細(xì)胞，避免了腹側(cè)端腦來源的星形膠質(zhì)細(xì)胞分布在背側(cè)新皮層。通過結(jié)合組織透明化技術(shù)和星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣成像技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)腹側(cè)端腦起源的星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征與背側(cè)神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生的星形膠質(zhì)細(xì)胞更為類似，但卻與同源的腹側(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞有所區(qū)別。這些結(jié)果提示腹側(cè)端腦來源的星形膠質(zhì)細(xì)胞受到背側(cè)皮質(zhì)環(huán)境的影響，暗示星形膠細(xì)胞具有一定的可塑性。

   皮特霍普金斯綜合征是由轉(zhuǎn)錄因子 TCF4 突變導(dǎo)致的一類自閉癥譜系罕見病。盡管臨床研究表明是由于 TCF4 突變所致，但致病機(jī)理尚不清楚。以往的研究，包括我們課題組的研究，多集中在 TCF4 在神經(jīng)元中的作用。而這項工作**發(fā)現(xiàn) TCF4 對膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控作用，為理解皮特霍普金斯綜合征的發(fā)病機(jī)理提供了新的思路。     

   復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院/腦功能與腦疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的解云禮研究院員為該論文的通訊作者，解云禮課題組的張燕東、李丹和蔡玉群為共同**作者。實(shí)驗(yàn)室其他成員和合作者也在課題開展過程中做出了重要貢獻(xiàn)。

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