基于miRNA的PROTAC策略靶向降解Lin28蛋白并用于乳腺癌的聯(lián)合治療

2024年9月19日，我院天然藥物及仿生藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室湯新景教授研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合王倩博士在學(xué)術(shù)期刊Science Advances發(fā)表了最新研究成果“Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy”。

MicroRNA（miRNA）是一種被廣泛研究的核酸藥物靶標(biāo)和藥物候選分子，其參與了多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。然而目前基于miRNA的核酸藥物存在效果不佳和難以成藥的問(wèn)題，使得沒(méi)有一種miRNA藥物進(jìn)入臨床III期，因此探索miRNA核酸藥物治療的新策略顯得尤其重要。miRNA的生物合成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及從細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄到細(xì)胞質(zhì)中成熟等多個(gè)過(guò)程，大量RNA結(jié)合蛋白在調(diào)節(jié)miRNA的生物合成和成熟中起著至關(guān)重要的作用。通過(guò)miRNA與其結(jié)合蛋白直接的相互作用，開(kāi)發(fā)基于miRNA的PROTAC策略來(lái)降解相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白，可以實(shí)現(xiàn)抑癌miRNA表達(dá)上調(diào)，這為miRNA療法提供了一種有前景的新策略。

湯新景教授團(tuán)隊(duì)基于miRNA let-7前體（pre-let-7）與RNA結(jié)合蛋白Lin28A之間的強(qiáng)相互作用，開(kāi)發(fā)了一系列的PROTAC分子Lin28A-miRNA-PROTACs。這種基于miRNA的PROTAC分子通過(guò)不同長(zhǎng)度和類型的連接臂將pre-let-7序列與E3泛素連接酶配體分子（泊馬度胺或VH032）進(jìn)行連接，pre-let-7序列與靶標(biāo)蛋白Lin28A結(jié)合，而E3泛素連接酶配體分子（泊馬度胺或VH032）招募E3泛素連接酶（CRBN或VHL）誘導(dǎo)Lin28A蛋白通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解。篩選優(yōu)化出的Lin28A-miRNA-PROTAC分子P7f-1-FL-P4-C能夠在短時(shí)間內(nèi)高效的將內(nèi)源性Lin28A蛋白的表達(dá)水平降解至20%以下，并且誘導(dǎo)成熟抑癌miRNA let-7表達(dá)上調(diào)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞T47D的增殖和遷移能力。P7f-1-FL-P4-C與化療小分子藥物他莫昔芬聯(lián)用進(jìn)一步提升了其對(duì)乳腺癌腫瘤細(xì)胞T47D增殖和遷移能力的抑制能力，表現(xiàn)出強(qiáng)大的聯(lián)合治療效果。在乳腺癌T47D腫瘤小鼠模型中，該PROTAC分子成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤中Lin28A蛋白的降解和對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制。當(dāng)其與化療小分子藥物他莫昔芬的聯(lián)合治療進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的逐漸消退。

該研究主要針對(duì)目前基于miRNA的核酸藥物存在的效果不佳和難以成藥的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了基于miRNA的PROTAC新策略。這種策略為乳腺癌的治療提供了一種有希望的治療方法，同時(shí)也提供了一種新的基于miRNA的PROTAC策略來(lái)提升miRNA療法的療效。

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