小分子GX-202有望阻止結直腸癌轉移

　　預計僅在今年，美國就有5.3萬人死于結直腸癌，而且與大多數癌癥一樣，這種疾病在發生轉移時最為致命。因此，控制這種疾病的最有效方法是一種靶向這種轉移本身的藥物---防止癌細胞脫離原發性腫瘤，或者說在癌細胞擴散到整個身體和產生繼發性腫瘤之前將它們控制住。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學等研究機構的研究人員確定了一種稱為RGX-202的小分子化合物，它在未來可能與標準化療組合使用以阻止結直腸癌轉移。他們展示了這種化合物如何阻斷癌細胞儲存能量的一種關鍵途徑，從而殺死它們并縮小小鼠體內的腫瘤。這些發現已導致在人體上進行了一項臨床試驗，并可能最終產生一種新的療法來自提高多種胃腸道癌癥的存活率。相關研究結果發表在2021年10月6日的Science Advances期刊上，論文標題為“Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels”。

　　論文共同通訊作者、洛克菲勒大學系統癌癥生物學實驗室負責人Sohail Tavazoie說，“結直腸癌是癌癥相關死亡的首要原因之一。我們發現了一種促進結直腸癌轉移的關鍵途徑，以及一種似乎可以抑制它的新型療法。”

　　早在2016年，Tavazoie實驗室的研究人員就注意到，結直腸癌細胞產生了一種巧妙的策略，在缺氧條件下生存。這些腫瘤在其細胞內大量生產一種獨特的酶，并且只是將這種酶泵出到細胞外空間。在那里，該酶將把代謝物肌酸（在細胞外很豐富）轉化為磷酸肌酸，最后癌細胞將讓磷酸肌酸通過它們的膜進入它們的內部。這意味著這些癌細胞在制造和儲存磷酸肌酸。

　　這對Tavazoie來說很有趣，因為磷酸肌酸正是腫瘤生存和旺盛生長所需要的東西。磷酸肌酸是富含能量的，它儲存在健康的肌肉中，以確保總是有足夠的備用能量，使關鍵的代謝活動順利進行，而且它是細胞在沒有氧氣的情況下可以用來產生能量的少數化合物之一。對于臭名昭著的缺氧性胃腸道癌癥來說，磷酸肌酸是必不可少的。

　　經過進一步調查，Tavazoie及其同事們最終發現了整個能量儲存過程的關鍵所在。作為一種嵌入細胞膜的通道蛋白，SLC6A8作為傳入磷酸肌酸和肌酸的門戶發揮作用。Tavazoie說，“我們假設，如果我們抑制了這種通道蛋白，轉移率就會下降，因為癌細胞將無法傳入磷酸肌酸。”

　　一些實驗室隨后采用了Tavazoie的理論。事實上，后續研究已證實，這種圍繞單一轉運通道蛋白建立起來的途徑，很可能影響了從乳腺癌到胰腺癌等多種癌癥的生長和轉移。

　　分子活動扳手

　　Tavazoie及其同事們選擇繼續關注結直腸癌，并開始尋找與磷酸肌酸有足夠相似之處的分子，通過誘使通道蛋白SLC6A8與一個冒牌貨結合來堵塞它。Tavazoie團隊找到了小分子化合物RGX-202，他們在生物制藥公司Inspirna的合作者將它進一步開發為一種有效的口服候選藥物。

　　他們的研究顯示，RGX-202全面減少了小鼠結直腸癌腫瘤的生長，甚至影響到攜帶的突變目前被認為無法加以靶向治療的腫瘤。在小鼠模型中，這種小分子化合物還能防止腫瘤向肝臟轉移，并能與一線化療藥物一起發揮良好的作用，并與現有藥物協同工作，擊退腫瘤。

　　受到這些結果的鼓舞，多個研究機構的科學家和臨床醫生與Inspirna的研究人員一起，開始在晚期結直腸癌患者身上進行1期臨床試驗。

　　Tavazoie說，“該臨床試驗表明，該化合物是安全的，并能改變人類的肌酸代謝，就像它在小鼠身上所做的那樣。我們還觀察到患者的預后有所改善，這表明應該在進一步的臨床試驗中對該化合物進行研究。”

　　爭取成為一線療法未來研究將解決的一個緊迫問題是RGX-202究竟是如何抑制這種通道蛋白的。Tavazoie說，“一個簡單的概念是，它進入這種運輸通道蛋白并堵塞它，但我們還不知道，從機制上講，這是如何發揮作用的。我們所知道的是，當我們引入這種看起來像肌酸的小分子時，該通道蛋白就會受損。”

　　與此同時，Tavazoie及其同事們打算最早在2022年將他們的研究推進到2期臨床試驗，在此期間，那些在一線化療中出現進展的轉移性結直腸癌患者將接受RGX-202和常規化療。最終，他們希望該療法也將能夠首先證明防止轉移的發生。Tavazoie說，“我們的最終目標是預防復發，而不僅僅是治療。