研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子PBX1在調(diào)控間質(zhì)細胞分化和精子發(fā)生中的關(guān)鍵作用

哺乳動物精子發(fā)生是個高度復(fù)雜的細胞分化過程，涉及精原細胞增殖、精母細胞減數(shù)分裂和精子變形等發(fā)育關(guān)鍵事件。生殖細胞在各階段的命運轉(zhuǎn)換受體細胞的精密調(diào)控。睪丸間質(zhì)細胞（Leydig cell）是分布于曲精小管間質(zhì)區(qū)的一類特殊體細胞。這類細胞的核心功能是通過分泌雄性激素睪酮，維持睪丸結(jié)構(gòu)和微環(huán)境的穩(wěn)定。間質(zhì)細胞功能障礙可直接導(dǎo)致動物性腺發(fā)育障礙、不育以及雄激素依賴的器官病變。目前，間質(zhì)細胞類固醇合成中起核心作用的基因和通路已經(jīng)明確，但調(diào)控其發(fā)育的重要轉(zhuǎn)錄因子依然需要深入挖掘鑒定。

中國科學(xué)院西北高原生物研究所動物生態(tài)與資源保護研究團隊通過對睪丸單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的挖掘，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子PBX1（Pre-B-cell leukemia homeobox transcription factor 1)在睪丸間質(zhì)細胞和管周肌樣細胞中特異表達。為研究該轉(zhuǎn)錄因子的功能，研究團隊利用Cre-Loxp系統(tǒng)制備了Pbx1間質(zhì)細胞特異性敲除小鼠模型（以下簡稱敲除小鼠）。通過不育試驗和形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，成年敲除小鼠完全不育，曲精小管結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損，生精細胞擴散至間質(zhì)區(qū)域。曲精小管結(jié)構(gòu)的損壞導(dǎo)致睪丸微環(huán)境發(fā)生改變，從而對精母細胞減數(shù)分裂及其后期細胞的發(fā)育造成顯著影響。透射電鏡分析發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠間質(zhì)細胞內(nèi)脂滴數(shù)量增多但直徑縮小，表明該轉(zhuǎn)錄因子在類固醇激素合成中可能發(fā)揮重要作用。激素測定結(jié)果表明，PBX1功能缺失導(dǎo)致睪酮激素濃度顯著下降，同時伴隨著孕烯醇酮、雄烯二酮和促黃體生成素水平的顯著上升。間質(zhì)細胞單細胞轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，和對照相比，Pbx1缺失導(dǎo)致不同類型的間質(zhì)細胞比例發(fā)生改變，比如成年間質(zhì)細胞比例增加了21.85%。更為重要的是，Pbx1缺失導(dǎo)致334個基因表達發(fā)生顯著改變，其中90.12%的差異基因表達下調(diào)，這些基因富集在膽固醇代謝、類固醇激素合成、脂質(zhì)代謝等通路。結(jié)合單細胞和染色質(zhì)免疫共沉淀測序（ChIP-seq）數(shù)據(jù)等，發(fā)現(xiàn)PBX1可直接調(diào)控Nr2f2、Prlr、Nedd4等類固醇合成相關(guān)基因的表達。由于敲除小鼠睪酮水平顯著降低而該激素是維持睪丸微環(huán)境的關(guān)鍵激素，研究團隊通過對成年敲除小鼠補充外源睪酮開展了表型挽救實驗，結(jié)果顯示，雖然補充外源睪酮可以恢復(fù)敲除小鼠睪酮水平，但依舊存在顯著的生精缺陷。以上結(jié)果表明PBX1在調(diào)控間質(zhì)細胞發(fā)育和類固醇激素的合成過程中發(fā)揮著重要作用。研究結(jié)果為深入解析間質(zhì)細胞命運決定、睪丸發(fā)育不全和間質(zhì)細胞激素分泌的分子調(diào)控提供了重要數(shù)據(jù)。

相關(guān)研究結(jié)果以?Loss of PBX1 function in Leydig cells causes testicular dysgenesis and male sterility 為題，于5月10日在?Cellular and Molecular Life Sciences?期刊（生物學(xué)2區(qū)TOP期刊，IF 8.0）在線發(fā)表。

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