研究解析軸突線粒體耗竭與神經(jīng)退行性疾病相關 抑制eIF2β有助恢復自噬和蛋白質(zhì)循環(huán)

神經(jīng)元具有由微區(qū)室組成的形態(tài)復雜的結(jié)構(gòu)，需要在空間和時間上嚴格調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和細胞器的豐度。這種對蛋白質(zhì)數(shù)量或蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的嚴格控制對于維持神經(jīng)元功能至關重要。自噬體和蛋白酶體是分解回收蛋白質(zhì)、維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的主要系統(tǒng)。自噬通過分解代謝去除受損或有害的成分——包括大的蛋白質(zhì)聚集體和細胞器，介導受損蛋白質(zhì)的整體更新。這種組成型自噬在衰老過程中會下降，蛋白質(zhì)降解的減少和異常蛋白質(zhì)的積累也會導致神經(jīng)退行性疾病的風險增加。增強自噬可減輕與年齡相關的功能障礙和蛋白毒性應激引起的神經(jīng)變性。

神經(jīng)元也需要大量能量。神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)需要持續(xù)供應 ATP，這種神經(jīng)元活動依賴于線粒體功能，以及線粒體主動轉(zhuǎn)運到軸突。然而，線粒體的軸突運輸在衰老過程中下降，可能導致與年齡相關的神經(jīng)元功能下降。軸突中線粒體運輸受損是衰老和神經(jīng)退行性疾病的另一個特征。在患有阿爾茨海默氏病等與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病的患者的大腦中，突觸中功能性線粒體的數(shù)量顯著減少。另外，線粒體的錯誤定位足以引起果蠅和小鼠的年齡依賴性神經(jīng)變性，表明線粒體的正確分布對于維持神經(jīng)元功能至關重要。因此，軸突功能性線粒體的耗竭和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)崩潰是衰老和神經(jīng)退行性疾病的共同特征。

東京都大學副教授Kanae Ando領導的一個研究小組通過研究果蠅將神經(jīng)元的線粒體分布——軸突線粒體耗竭——與自噬被破壞、蛋白質(zhì)降解途徑受損、蛋白質(zhì)異常累積、eIF2β 亞基過表達和過早衰老關聯(lián)起來。發(fā)現(xiàn)：通過遺傳手段耗竭軸突中的線粒體會導致軸突中異常蛋白質(zhì)累積、自噬缺陷、蛋白質(zhì)降解途徑受阻和過早衰老。而通過阻斷糖酵解來降低神經(jīng)元 ATP 水平并不會減少自噬，這表明自噬缺陷與線粒體分布有關。

翻譯由真核起始因子 2 (eIF2) 復合物啟動，eIF2 是 α、β 和 γ 亞基的異三聚體。通過蛋白質(zhì)組分析，研究人員發(fā)現(xiàn) 軸突線粒體的消耗導致了eIF2β 亞基上調(diào)，eIF2α（eIF2 的另一個亞基）的磷酸化降低，抑制了翻譯。eIF2β的神經(jīng)元過度表達反映了自噬缺陷和神經(jīng)元功能障礙，而抑制eIF2β表達能夠挽救因軸突線粒體耗竭引起的那些擾動，恢復自噬功能，抑制神經(jīng)元功能障礙。這些結(jié)果表明線粒體-eIF2β 軸參與維持軸突中的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，其破壞可能是與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和進展的基礎。研究發(fā)表在新一期的《eLife》上。

研究細節(jié)

線粒體運輸受到那些介導線粒體附著到分子馬達上的分子接頭的調(diào)節(jié)，在果蠅中，線粒體運輸由 milton 和 miro 介導，它們驅(qū)動將線粒體附著到微管。在沒有 Milton 或 Miro 的情況下，即使神經(jīng)元細胞體中線粒體數(shù)量眾多但突觸末端和軸突缺乏線粒體。RNAi 介導的milton或miro的敲除會導致軸突線粒體減少、年齡依賴性運動缺陷，以及年齡依賴性神經(jīng)變性。這表明milton神經(jīng)元敲低的果蠅可以用作模型來模擬衰老過程中軸突線粒體耗竭，進而分析其影響。作者使用milton的神經(jīng)元敲低研究了線粒體分布與神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)之間的因果關系，發(fā)現(xiàn)軸突線粒體的消耗減少了自噬，并增加了軸突中聚集蛋白的積累，引發(fā)神經(jīng)變性。蛋白質(zhì)組分析和后續(xù)生化分析表明，神經(jīng)元敲低milton增加了 eIF2β 水平，降低軸突中 eIF2α 的磷酸化，全局翻譯受到抑制。eIF2β的過度表達足以減少自噬并誘導神經(jīng)元功能障礙，而抑制eIF2β的基因可恢復自噬并改善milton敲低背景中的神經(jīng)元功能。這些發(fā)現(xiàn)表明，軸突線粒體的喪失和 eIF2β 水平的升高會介導衰老過程中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的崩潰和神經(jīng)元功能障礙。

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