研究揭示一種被組蛋白去乙酰化酶(hdac)的蛋白質(zhì)家族激活與IBD)和其他炎癥性疾病相關(guān)的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制

在一項(xiàng)科學(xué)突破中，西奈山的研究人員揭示了一種被稱為組蛋白去乙酰化酶(hdac)的蛋白質(zhì)家族激活與炎癥性腸病(IBD)和其他炎癥性疾病相關(guān)的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上，可能會(huì)導(dǎo)致選擇性HDAC抑制劑的開發(fā)，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等IBD類型。

“我們對(duì)II類hdac在不同細(xì)胞類型中的特定功能的理解是有限的，這阻礙了針對(duì)這一有前途的藥物靶標(biāo)家族的治療方法的發(fā)展，”資深作者Ming-Ming Zhou博士說(shuō)，他是生理學(xué)和生物物理學(xué)的Harold博士和Golden Lamport教授，也是西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系主任。“通過(guò)我們的概念驗(yàn)證研究，我們正在揭示II類hdac的機(jī)制，為探索其治療潛力提供必要的知識(shí)，以實(shí)現(xiàn)更安全、更有效的疾病治療。”

西奈山的研究小組特別關(guān)注IIa類hdac，它比I類hdac表現(xiàn)出更多的組織特異性功能，而I類hdac的作用范圍更廣。在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的18種組蛋白去乙酰化酶中，HDAC4和hdac7都是IIa類hdac，它們?cè)谡{(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的發(fā)育和分化中發(fā)揮著突出的作用。這些細(xì)胞以產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17 (IL-17)而聞名，白細(xì)胞介素-17是一種高度炎癥性的細(xì)胞因子，與一系列疾病有關(guān)，包括IBD、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。鑒于過(guò)量的Th17細(xì)胞活性與人類疾病之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，科學(xué)家們一直專注于針對(duì)HDAC4/7的藥理學(xué)或遺傳干預(yù)來(lái)減輕Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。

在他們開創(chuàng)性的研究中，西奈山的研究人員描繪了一種以前未被認(rèn)識(shí)到的機(jī)制，HDAC4和HDAC7通過(guò)這種機(jī)制獨(dú)立而又合作地控制Th17細(xì)胞的分化和轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄是基因表達(dá)的**步，包括復(fù)制DNA序列以產(chǎn)生RNA分子;它對(duì)大多數(shù)生物過(guò)程都至關(guān)重要。

“到目前為止，IIa類hdac在Th17細(xì)胞和炎癥性疾病中的作用在很大程度上尚未被探索，”主要作者、伊坎西奈山藥理學(xué)助理教授Ka Lung Cheung博士指出。“從機(jī)制上講，我們發(fā)現(xiàn)IIa類hdac協(xié)調(diào)基因轉(zhuǎn)錄激活和抑制，以引導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的過(guò)程。這一重大發(fā)現(xiàn)加深了我們對(duì)IIa類hdac在生物學(xué)和人類疾病中先前模糊作用的理解。”

作為他們研究的一個(gè)關(guān)鍵方面，研究小組發(fā)現(xiàn)一種有效的IIa類HDAC抑制劑TMP269影響潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型中Th17細(xì)胞的分化。該研究報(bào)告稱，這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了IIa類hdac的藥理抑制潛力，這是一種治療th17相關(guān)炎癥和自身免疫性疾病的有希望的治療方法。

在這一基礎(chǔ)知識(shí)的基礎(chǔ)上，西奈山Zhou實(shí)驗(yàn)室和Cheung實(shí)驗(yàn)室的研究人員計(jì)劃專注于改進(jìn)IIa類HDAC抑制劑，以更好地治療各種類型的th17介導(dǎo)的疾病。

“雖然我們的研究主要是檢查炎癥性腸病，特別是結(jié)腸炎，”Cheung博士說(shuō)，“我們相信我們的發(fā)現(xiàn)為廣泛研究針對(duì)人體各種其他病理的嚴(yán)重炎癥的先進(jìn)療法鋪平了道路。”

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