新機(jī)制：人類DNA通過(guò)核變態(tài)修復(fù)

多倫多大學(xué)(University of Toronto)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種DNA修復(fù)機(jī)制，有助于進(jìn)一步了解人類細(xì)胞是如何保持健康的，這可能會(huì)帶來(lái)治療癌癥和早衰的新方法。

這項(xiàng)發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上的研究也揭示了一些現(xiàn)有化療藥物的作用機(jī)制。

“我們認(rèn)為這項(xiàng)研究解決了人類細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂和核膜連接修復(fù)的奧秘，”該研究的聯(lián)合首席研究員、多倫多大學(xué)Temerty醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)和病理生物學(xué)教授Karim Mekhail教授說(shuō)。

“它還使許多先前發(fā)表的其他生物體的發(fā)現(xiàn)適用于人類DNA修復(fù)，這應(yīng)該有助于科學(xué)更快地發(fā)展。”

當(dāng)細(xì)胞暴露于輻射和化學(xué)物質(zhì)以及DNA復(fù)制等內(nèi)部過(guò)程時(shí)，DNA雙鏈斷裂就會(huì)出現(xiàn)。它們是最嚴(yán)重的DNA損傷類型之一，因?yàn)樗鼈兛梢宰柚辜?xì)胞生長(zhǎng)或使細(xì)胞超速生長(zhǎng)，促進(jìn)衰老和癌癥。

這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)是在人類細(xì)胞中與大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)(University Health Network)研究員、Temerty Medicine教授拉茲卡拉·哈克姆(Razqallah Hakem)合作取得的，它擴(kuò)展了Mekhail和其他科學(xué)家先前對(duì)酵母DNA損傷的研究。

2015年，Mekhail和合作者展示了酵母細(xì)胞核深處的運(yùn)動(dòng)蛋白如何將雙鏈斷裂運(yùn)輸?shù)角度爰?xì)胞核邊緣核膜的“DNA醫(yī)院樣”蛋白質(zhì)復(fù)合物中。

其他研究揭示了果蠅和其他生物DNA修復(fù)過(guò)程中的相關(guān)機(jī)制。然而，在人類和其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞中探索類似機(jī)制的科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，大多數(shù)斷裂的DNA幾乎沒(méi)有移動(dòng)。

“我們知道核膜蛋白對(duì)大多數(shù)這些生物的DNA修復(fù)很重要，所以我們想知道如何解釋哺乳動(dòng)物細(xì)胞中受損DNA的有限流動(dòng)性，”Mekhail說(shuō)。

答案既令人驚訝又讓人感到精妙。

當(dāng)人類細(xì)胞核內(nèi)的DNA受損時(shí)，在細(xì)胞核周圍的細(xì)胞質(zhì)中形成一個(gè)特定的微管細(xì)絲網(wǎng)絡(luò)，并推動(dòng)核膜。這促使形成微小的管狀結(jié)構(gòu)，或管狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)入細(xì)胞核，抓住大多數(shù)雙鏈斷裂。

“這就像手指在推氣球，”Mekhail說(shuō)。“當(dāng)你擠壓氣球時(shí)，你的手指會(huì)在它的結(jié)構(gòu)中形成一個(gè)隧道，這就迫使氣球外部的一些部分進(jìn)入內(nèi)部。”

研究作者的進(jìn)一步研究詳細(xì)說(shuō)明了這一過(guò)程的幾個(gè)方面。被稱為DNA損傷反應(yīng)激酶和微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的酶是這個(gè)過(guò)程的主要調(diào)節(jié)器，并促進(jìn)小管的形成。

酶會(huì)在微管絲的特定部位留下化學(xué)標(biāo)記，這使得微管絲吸收微小的運(yùn)動(dòng)蛋白并推動(dòng)核膜。因此，促進(jìn)修復(fù)的蛋白質(zhì)復(fù)合物將包膜推進(jìn)到細(xì)胞核深處，為DNA斷裂建立了橋梁。

“這確保了細(xì)胞核經(jīng)歷一種可逆的變形形式，允許包膜暫時(shí)滲透到整個(gè)細(xì)胞核的DNA中，捕獲并重新連接斷裂的DNA，”Mekhail說(shuō)。

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)某些癌癥治療具有重要意義。

正常細(xì)胞使用核膜小管來(lái)修復(fù)DNA，但癌細(xì)胞似乎更需要它們。為了探索這種機(jī)制的潛在影響，研究小組分析了8500多名患有各種癌癥的患者的數(shù)據(jù)。在幾種癌癥中，包括具有高度侵襲性的三陰性乳腺癌，這種需要是顯而易見(jiàn)的。

“為癌癥患者尋找新的治療途徑付出了巨大的努力，這一發(fā)現(xiàn)是向前邁出的一大步，”哈克姆說(shuō)。哈克姆是多倫多大學(xué)瑪格麗特公主癌癥中心的高級(jí)科學(xué)家，也是多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)生物物理系和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)與病理生物學(xué)系的教授。

到目前為止，科學(xué)家們還不清楚核膜在修復(fù)人類細(xì)胞中受損DNA方面的相對(duì)影響。我們的合作揭示了靶向調(diào)節(jié)受損DNA修復(fù)核膜的因子有效地抑制了乳腺癌的發(fā)展，”Hakem說(shuō)。

在侵襲性三陰性乳腺癌中，小管的水平升高，可能是因?yàn)樗鼈儽日＜?xì)胞有更多的DNA損傷。當(dāng)研究人員敲除控制小管所需的基因時(shí)，癌細(xì)胞形成腫瘤的能力就降低了。

一種用于治療三陰性乳腺癌的藥物是一類被稱為PARP抑制劑的藥物。PARP是一種結(jié)合并幫助修復(fù)受損DNA的酶。PARP抑制劑阻止酶進(jìn)行修復(fù)，阻止癌細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂的兩端重新連接。

癌細(xì)胞最終會(huì)連接兩個(gè)不屬于同一對(duì)的斷裂端。隨著越來(lái)越多的不匹配對(duì)的產(chǎn)生，所產(chǎn)生的DNA結(jié)構(gòu)變得不可能被細(xì)胞復(fù)制和分裂。

“我們的研究表明，藥物觸發(fā)這些不匹配的能力依賴于小管。當(dāng)小管較少時(shí)，癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的抵抗力更強(qiáng)，”Hakem說(shuō)。

不同領(lǐng)域的研究人員之間的合作對(duì)于癌細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了跨學(xué)科合作的重要性，Mekhail說(shuō)。

“每個(gè)項(xiàng)目背后的人才至關(guān)重要。每個(gè)團(tuán)隊(duì)成員都很重要。此外，每一個(gè)合適的合作者加入到研究項(xiàng)目中，就相當(dāng)于又獲得了一個(gè)新專業(yè)的博士學(xué)位;它很強(qiáng)大，”他說(shuō)。

Mekhail指出，這一發(fā)現(xiàn)也與早衰癥等早衰疾病有關(guān)。這種罕見(jiàn)的遺傳病會(huì)在生命的頭20年里導(dǎo)致快速衰老，通常會(huì)導(dǎo)致過(guò)早死亡。

早衰癥與編碼層粘連蛋白a的基因有關(guān)。該基因的突變會(huì)降低核膜的硬度。研究小組發(fā)現(xiàn)，突變的層狀蛋白A的表達(dá)足以誘導(dǎo)小管，DNA損傷劑進(jìn)一步促進(jìn)了小管的生長(zhǎng)。研究小組認(rèn)為，即使核膜上的微弱壓力也會(huì)刺激過(guò)早衰老的細(xì)胞產(chǎn)生小管。

研究結(jié)果表明，在早衰癥中，DNA修復(fù)可能因存在過(guò)多或調(diào)節(jié)不良的小管而受到損害。Mekhail說(shuō)，研究結(jié)果也對(duì)許多其他臨床疾病有啟示。

“想到這些發(fā)現(xiàn)接下來(lái)將引領(lǐng)我們走向何方，真是令人興奮，”Mekhail說(shuō)。“在Temerty Medicine和我們的合作醫(yī)院，我們有優(yōu)秀的同事和令人難以置信的實(shí)習(xí)生。我們已經(jīng)在努力遵循這一發(fā)現(xiàn)，并利用我們的工作來(lái)創(chuàng)造新的治療方法。”

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