新研究發現！靶向RAS蛋白可預防急性髓系白血病復發

一種常見形式的白血病的復發可能是可以預防的，因為新的研究已經確定了這種癌癥是如何對一線治療產生耐藥性的。

伯明翰大學、癌癥研究所(ICR)、紐卡斯爾大學、馬克西瑪公主兒科腫瘤學中心和弗吉尼亞大學的研究人員在iScience上發表的一項新研究發現，在接受FLT3抑制劑治療后復發的患者中，急性髓性白血病(AML)樣本的突變形式發生了變化。

研究小組發現，耐藥癌癥上調了多種其他信號通路，以克服藥物的作用，而且這種基因變化能夠在實驗室測試中復制。

這些實驗表明，通過使用由牛津大學Weatherall分子醫學研究所的Terry Rabbitts團隊和ICR從化學文庫篩選中開發的一種小分子抑制劑，靶向RAS家族蛋白，增加的信號不再使細胞免于死亡。

研究小組發現轉錄因子AP-1和RUNX1是介導耐藥性的核心。這兩個因子合作并結合到它們的靶基因，但只有在生長因子信號存在的情況下。靶向FLT3的藥物重新連接細胞，導致其他信號通路相關基因的上調，從而恢復AP-1和RUNX1的結合。RAS是多種信號通路的關鍵組成部分，對其進行藥物治療可阻止RUNX1結合的恢復，因此來自生長因子的信號傳導不再使癌細胞免于死亡。

伯明翰大學癌癥和基因組科學研究所的Constanze Bonifer教授剛剛在墨爾本大學任職，他是該論文的資深作者之一，他說:“制藥行業曾寄予厚望，希望針對異常生長因子受體(如FLT3-ITD)的藥物能防止患者復發。然而，癌細胞是聰明的，它們會重新連接它們的生長控制機制，以利用體內存在的其他生長因子。靶向RAS家族成員可以防止癌癥重新布線，并使用不同的信號通路來逃避細胞死亡。”

靶向RAS阻斷了重新布線

本研究中用于靶向RAS的小分子抑制劑是利用細胞內抗體技術開發的。這項技術包括篩選大量的抗體片段，以識別那些與細胞中的目標蛋白質結合并阻止它們的蛋白質-蛋白質相互作用的抗體片段。小分子抑制劑可以從與這些抗體片段結合的靶蛋白部分(paratope)相互作用的化學文庫中篩選出來。由于這些抗體片段無與倫比的天然特異性，這種技術(稱為抗體衍生或Abd技術)可用于靶向難以藥物的蛋白質，并識別蛋白質的新部分，可以靶向以防止蛋白質-蛋白質相互作用。

癌癥研究所的Terry Rabbitts教授開發了這些藥物，他說:“抗體衍生技術方法的優勢在于，細胞內抗體基本上可以選擇任何蛋白質。反過來，它們的特定結合位點可以用來選擇針對難以藥物蛋白的藥物發現的化合物。突變的RAS被認為是不可藥物的，但Abd技術促進了RAS結合化合物的發展，這些化合物用于目前的癌細胞重新布線研究。Abd技術將允許開發新一代藥物，以治療難以藥物治療和內在無序的蛋白質。”

AML伴FLT3-ITD突變發生在近30%的患者中，是一種高度侵襲性疾病，預后較差。這種基因變化導致突變的生長因子受體的表達，這種受體總是活躍的，因此表達它的癌細胞不受控制地生長。雖然靶向FLT3蛋白的抑制劑現已用于臨床，但接受這些抑制劑治療的患者經常復發。

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