調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(NK)功能的關(guān)鍵蛋白質(zhì)突變引發(fā)免疫缺陷

自然殺傷(NK)細(xì)胞是抵御病毒感染的關(guān)鍵**道防線。一些罕見突變可導(dǎo)致人類NK細(xì)胞數(shù)量和功能下降，并增加對病毒感染的易感性。然而，我們對控制成熟人類NK細(xì)胞功能的特定轉(zhuǎn)錄因子的理解仍不足夠。加州大學(xué)洛杉磯分校領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)功能的蛋白質(zhì)突變是一些罕見遺傳疾病患者免疫缺陷的根源，這些疾病的特征包括認(rèn)知和發(fā)育遲緩、癲癇等。該研究結(jié)果發(fā)表在4月8日的《Nature Immunology》雜志上，這是**確認(rèn)這些罕見病患者有免疫缺陷，并指出油酸補(bǔ)充脂質(zhì)是一種潛在的治療方法。

作者使用非病毒CRISPR-Cas9敲除篩選，靶向編碼人類NK細(xì)胞發(fā)育過程中差異表達(dá)的31個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的基因。經(jīng)過篩選確定了肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C (MEF2C)是人類NK細(xì)胞功能的主要調(diào)節(jié)因子。MEF2C單倍體不足的患者和小鼠表現(xiàn)出NK細(xì)胞發(fā)育和效應(yīng)功能缺陷，對病毒感染的易感性增加。從機(jī)制上講，MEF2C是通過調(diào)節(jié)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)途徑介導(dǎo)的白介素(IL) 2-和IL-15介導(dǎo)的脂質(zhì)含量增加所必需的。MEF2C基因的缺失或突變破壞了NK細(xì)胞吸收脂類化合物的能力，這些脂類化合物有助于促進(jìn)包括殺死腫瘤細(xì)胞和產(chǎn)生炎癥分子等關(guān)鍵功能?；加泻币姷纳窠?jīng)系統(tǒng)綜合癥(MCHS)的人在這種基因上有突變，他們特別容易受到病毒感染。補(bǔ)充油酸可恢復(fù)MEF2C缺陷和MEF2C單倍體不足患者體內(nèi)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒功能和保護(hù)活性。研究證實(shí)了MEF2C通過調(diào)節(jié)SREBP介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝，是NK細(xì)胞抗病毒免疫的關(guān)鍵協(xié)調(diào)因子。

加州大學(xué)洛杉磯分校的**作者Joey Li說:“人類NK細(xì)胞缺陷很少見，但會(huì)導(dǎo)致病毒感染的脆弱性急劇增加。”“在臨床上，我們?nèi)匀徊恢篮芏嗷蛟谕蛔儠r(shí)可能導(dǎo)致NK細(xì)胞缺乏。我們的研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞缺陷與MEF2C單倍功能不全綜合征相關(guān)，這可能解釋了這些患者頻繁感染的原因。了解到這些患者的免疫系統(tǒng)可能受損，可以改善我們對他們的護(hù)理。”這些發(fā)現(xiàn)對免疫和細(xì)胞治療也有更廣泛的意義。“利用脂質(zhì)代謝來設(shè)計(jì)更好的NK細(xì)胞療法可能在癌癥免疫治療領(lǐng)域有希望，因?yàn)橹暗难芯堪l(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞會(huì)代謝受損，”“在NK細(xì)胞免疫缺陷領(lǐng)域，我們注意到一種趨勢，即多種神經(jīng)發(fā)育障礙似乎伴隨著NK細(xì)胞缺陷。”需要更多的研究來鞏固NK細(xì)胞功能與神經(jīng)發(fā)育障礙之間的聯(lián)系。

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