HIV-1糖鏈靶向的分子印跡人工中和抗體研究重要進展

HIV-1是導致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的主要病原體，其可利用宿主細胞糖基化等途徑來加工病毒包膜蛋白（Env），Env表面的糖鏈能夠遮蔽抗原表位，保護蛋白質免受免疫監視，被稱之為“糖盾”。研究發現Env的糖基化修飾有著高度保守的結構，被視為抑制 HIV-1 感染的重要突破口之一，但由于免疫原性較弱，針對病毒糖鏈的抗體難以獲得，且現有靶向Env糖鏈的中和抗體存在半衰期短和易于引發逃逸突變等缺點。分子印跡（Molecular Imprinting）技術通過模板分子空間結構和結合位點來模擬抗原-抗體之間的相互作用，從而精確識別目標分子。分子印跡材料有著**的分子識別性能和穩定性，被稱之為人工抗體，已被廣泛應用于色譜分離、生物傳感、藥物遞送和仿生催化等諸多領域。基于此，吉林大學于湘暉教授/胡良海教授團隊和中科院大連化物所葉明亮研究員團隊合作，開發了針對 HIV-1表面蛋白"糖盾"的分子印跡人工抗體材料，從而有效抑制病毒對細胞的感染，相關研究內容以“Glycan Imprinted Nanoparticle as Artificial Neutralizing Antibody for Efficient HIV-1 Recognition and Inhibition”為題在Nano Letters在線發表。

本研究以生物相容性較高的SiO₂為內核，以HIV-1病毒糖鏈分子為模板，以可與糖鏈上的順式二羥基進行可逆共價反應的硼酸基團為功能單體，制備了分子印跡納米微球。體外實驗結果顯示所制備的分子印跡材料對HIV-1病毒顆粒具有媲美抗體的選擇性和結合力，且可抵抗血漿等復雜基質的干擾，為其在真實環境中的應用提供了保障。針對于HIV-1病毒表面糖鏈的定量蛋白質組學的分析揭示了Env糖鏈結構的序列特異性，是良好的結合靶點。競爭性結合實驗結果進一步表明了Env糖鏈是印跡空腔的親和作用位點，從而通過阻斷Env蛋白與宿主細胞受體CD4的結合來抑制病毒的復制與感染。細胞水平抗感染實驗結果顯示該印跡材料對HIV-1一級（tier 1）毒株和難以被天然抗體中和的二級（tier 2）毒株均表現出良好的中和效果；同時對病毒長期復制的抑制效果也非常顯著，在9天內可以將HIV-1的病毒載量控制在對照組的1%以下，有效控制了病毒的復制。靶向糖鏈的分子印跡人工中和抗體為HIV-1的納米治療提供了新的解決方案，有著廣闊的應用前景。

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