m6A 修飾在腎癌、膀胱癌和前列腺癌發生發展中的作用機制

近日，北京大學**醫院泌尿外科張騫教授團隊在Nature 子刊Nature Reviews Urology（IF=15.3）發表了題為“RNA N⁶-methyladenosine modifications in urological cancers: from mechanism to application”的文章，闡述了m⁶A修飾在腎癌、膀胱癌和前列腺癌發生發展中的作用機制，并討論了m⁶A相關的生物標記以及靶向m⁶A調控因子的治療策略在泌尿系腫瘤當中的臨床應用前景。張騫教授為**通訊作者，北大醫院為**作者和通訊作者單位。

主要內容

1．m⁶A調控機制

RNA甲基化修飾是數百種RNA修飾中最普遍和富集的修飾。 N⁶-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m⁶A）是其中豐度最高的動態修飾，參與包括mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA等多種RNA代謝、剪接、翻譯、出核和運輸等細胞生物學過程, 幾乎影響了生命體的正常發育和疾病發生，包括腫瘤形成。m⁶A修飾是指RNA分子中腺嘌呤的第6個N原子發生甲基化(圖1)。m⁶A修飾是由甲基轉移酶“writers”和去甲基化酶“erasers”調節，所修飾RNA的命運取決于識別和結合它們的不同“readers”的功能。多種m⁶調控因子主要包括甲基轉移酶“writers”：METTL3-METTL14-WTAP復合物、VIRMA、RBM15、ZCH13，去甲基化酶“erasers”：FTO、ALKBH3和ALKBH5，RNA結合蛋白“readers”：YTHDFs 1-3、YTHDCs1-2, IGF2BPs1-3。這些調控因子影響RNA代謝、剪接、翻譯、出核和運輸，能夠調控基因表達，因此影響機體生理和病理過程，如細胞增殖、分化和凋亡等。由于m⁶修飾在調節癌癥進展中的重要作用，近年來對其的研究有所增加。

2．m⁶A在泌尿系腫瘤中的作用和臨床應用前景

m⁶A調控因子表達異常與腎癌惡性表型，如增殖、侵襲、免疫逃避和轉移等有關。其主要影響腎癌自噬、線粒體代謝、腫瘤微環境、抑癌基因表達等相關生物學過程。包括METTL3、FTO和METTL14在內的多個m⁶A調控因子可調控下游促癌基因及信號通路促進膀胱癌的進展。此外，METTL3、FTO等m⁶A調控因子異常表達能夠調控非編碼RNA、抑癌因子和腫瘤相關信號通路，影響前列腺癌糖酵解和癌干細胞重塑，從而促進其生長和轉移。

在泌尿系腫瘤患者中，多個異常表達的m⁶A調控因子與重要的臨床病理特征密切相關，因而有望成為評估其診斷、預后及治療應答的生物標志物（圖2）。例如，根據m⁶A調控因子及m⁶A相關的lncRNA表達水平對不同泌尿系腫瘤患者進行危險分層分析，通過比較高、低危人群的生存時間和抗癌藥物療效，有助于篩選藥物應答**的人群。此外，血清和尿液樣本中m⁶A調控因子水平的變化可能有助于泌尿系腫瘤的早期診斷或篩查。靶向m⁶A調控因子的治療策略在泌尿系腫瘤具有廣泛前景，m⁶A修飾也能夠調節免疫檢查點分子的表達和免疫細胞浸潤，影響腫瘤微環境和免疫治療效果。因此，聯合m⁶A靶向治療與免疫治療或許能夠提升抗癌療效。

最后，作者呼吁通過基因組學、表觀轉錄組學和臨床腫瘤學等多學科聯合，闡明m⁶A修飾在泌尿系腫瘤作用機制和潛在應用，為泌尿系腫瘤者帶來更多可能的獲益。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。