DNA甲基化改變是敗血癥中單核細(xì)胞失調(diào)和免疫衰竭記憶的基礎(chǔ)

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞先天免疫記憶中的DNA變化可能有助于對抗人類最致命的敵人之一——敗血癥。

“敗血癥是一個(gè)非常可怕的負(fù)擔(dān)，不僅在死亡率方面，而且在金錢方面。這是美國最昂貴的醫(yī)療條件，大約每年200億美元，幾乎是第二高的兩倍，”弗吉尼亞理工大學(xué)總統(tǒng)博士后研究員布萊克·考德威爾說。

作為《細(xì)胞報(bào)告》(Cell Reports)上發(fā)表的一項(xiàng)研究的主要作者，考德威爾和他的團(tuán)隊(duì)證明，DNA結(jié)構(gòu)和組織的變化會(huì)在單核細(xì)胞中產(chǎn)生一種耗盡的記憶狀態(tài)，單核細(xì)胞是促進(jìn)體內(nèi)免疫反應(yīng)的白細(xì)胞。

“我們發(fā)現(xiàn)DNA甲基化在控制先天免疫記憶中起著至關(guān)重要的作用，”考德威爾說。DNA甲基化是指一個(gè)叫做甲基的小分子被添加到DNA、蛋白質(zhì)或其他分子中。“這影響了單核細(xì)胞記住過去免疫挑戰(zhàn)并在未來改變其行為的能力。”

這種精疲力竭的狀態(tài)導(dǎo)致大多數(shù)敗血癥患者的免疫系統(tǒng)在最初的休克治療后數(shù)月或數(shù)年仍處于嚴(yán)重殘疾狀態(tài)。

“這是一項(xiàng)非常重要的工作，為先天免疫記憶的新現(xiàn)象樹立了里程碑式的標(biāo)志，”生物科學(xué)教授、考德威爾的導(dǎo)師李立武說。李還是Fralin生命科學(xué)研究所新發(fā)、人畜共患和人媒病原體中心的附屬教員。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，治療干預(yù)可以防止DNA變化，幫助白細(xì)胞保持更好的戰(zhàn)斗狀態(tài)。

“通過添加一種阻止DNA甲基化獲得的藥物，我們可以改變這些單核細(xì)胞的行為。我們實(shí)際上可以干預(yù)并阻止這些DNA甲基化變化的發(fā)生，”考德威爾說。“我們可以恢復(fù)正常的單核細(xì)胞活動(dòng)，我認(rèn)為這是這項(xiàng)研究的不同之處。”

考德威爾將這一突破部分歸功于他之前的研究和之前的研究經(jīng)驗(yàn)。

考德威爾于2021年畢業(yè)于賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)，研究表觀遺傳學(xué)，即在不改變DNA序列的情況下發(fā)生的穩(wěn)定細(xì)胞功能變化，重點(diǎn)是DNA甲基化。當(dāng)他目前的研究小組開始研究白細(xì)胞在敗血癥期間免疫失調(diào)中的作用時(shí)，他的經(jīng)歷使他開始研究表觀遺傳學(xué)的作用。

考德威爾說:“我只是碰巧是合適的人，有合適的工具來回答這個(gè)問題。”“通常不是這樣的。我很幸運(yùn)。”

考德威爾的研究小組發(fā)現(xiàn)，在敗血癥和其他嚴(yán)重免疫疾病中，DNA甲基化在白細(xì)胞的長期不良行為中起著重要作用。通過阻止這種變化的發(fā)生，研究人員可以糾正細(xì)胞的行為，這不僅僅是膿毒癥的影響。

考德威爾說:“我們可以用敗血癥作為先天免疫系統(tǒng)的模型來涵蓋的事情通常適用于更廣泛的領(lǐng)域，因?yàn)樗cCOVID-19、冠狀動(dòng)脈疾病和其他嚴(yán)重免疫事件激活的途徑相同。”“這是一個(gè)原始但高度保守的生物系統(tǒng)。”

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