免疫檢查點蛋白LAG-3的結(jié)構(gòu)

免疫檢查點蛋白就像免疫系統(tǒng)的剎車，可阻止免疫系統(tǒng)攻擊不該攻擊的東西。然而，有些腫瘤會劫持這些蛋白質(zhì)，并利用它們形成一種盾牌，抵御免疫系統(tǒng)的識別。免疫療法的作用是關(guān)閉這些剎車，讓人體去攻擊癌細(xì)胞。

斯坦福大學(xué)和紐約大學(xué)的研究人員近日發(fā)表了免疫檢查點蛋白LAG-3的結(jié)構(gòu)。他們詳細(xì)描述了LAG-3的結(jié)構(gòu)，以及這種蛋白如何發(fā)揮作用。這項研究成果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

盡管目前有十幾種靶向LAG-3的免疫療法正在開發(fā)中，其中一種已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)，但人們對LAG-3的結(jié)構(gòu)和功能還不太了解。

共同通訊作者、斯坦福大學(xué)生物工程系教授Jennifer Cochran表示：“我們已經(jīng)投入了大量的時間和資源來開發(fā)靶向LAG-3的療法，但卻不完全了解這種蛋白質(zhì)如何發(fā)揮功能，這實在令人震驚。”

關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)

如今，科學(xué)家們已經(jīng)針對免疫檢查點開發(fā)出免疫療法。它們是實驗室制造的抗體，附著在這些檢查點的某些部位，從而將其關(guān)閉。一旦檢查點被關(guān)閉，我們的免疫系統(tǒng)就能再次識別并鎖定癌癥。

目前已有一些抗體療法獲得批準(zhǔn)，主要靶向兩種檢查點蛋白：CTLA-4和PD-1。這兩種蛋白質(zhì)都能關(guān)閉我們的免疫系統(tǒng)，但關(guān)閉的方式不同。由于CTLA-4和PD-1是最早發(fā)現(xiàn)的兩種檢查點蛋白，因此對它們的研究相當(dāng)深入。

LAG-3的作用方式似乎完全不同。共同領(lǐng)導(dǎo)這項工作的斯坦福大學(xué)免疫學(xué)博士生Jack Silberstein稱，科學(xué)家們希望這些差異能成為更好或互補的靶點，以治療某些類型的癌癥。

Silberstein及其同事于2019年開始研究LAG-3的結(jié)構(gòu)。另一研究團隊于2022年發(fā)表了LAG-3的結(jié)構(gòu)，讓人們初步了解這種蛋白質(zhì)，但其結(jié)構(gòu)缺乏關(guān)鍵糖分子的重要細(xì)節(jié)，也缺乏結(jié)構(gòu)如何影響功能的詳細(xì)信息。

艱難的過程

Silberstein著手開展這個項目時，“我很快就意識到為什么沒有結(jié)構(gòu)發(fā)表。這是一種很難對付的蛋白質(zhì)。”

研究人員采用X射線晶體衍射技術(shù)來獲得結(jié)構(gòu)。首先，他們需要培養(yǎng)出一塊完全由LAG-3蛋白構(gòu)成的晶體。之后，他們與美國SLAC國家加速器實驗室的Irimpan Mathews合作，通過晶體衍射獲得分子的3D圖像。

LAG-3是一種細(xì)長而易彎曲的蛋白質(zhì)，因此很難將分子有序地堆疊在一起。Silberstein估計他生成了超過10000塊晶體，在分析了3000塊晶體的結(jié)構(gòu)后，他們最終解析了蛋白結(jié)構(gòu)。

研究人員證實，LAG-3以二聚體形式存在，兩個LAG-3分子結(jié)合在一起形成功能性的檢查點蛋白。以往的結(jié)構(gòu)分析中未闡明的糖基在LAG-3二聚體界面中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有助于促進(jìn)LAG-3蛋白的不同定位。

之后，紐約大學(xué)的研究人員通過電鏡分析詳細(xì)解釋了LAG-3抗體對二聚體形成的破壞。他們**發(fā)現(xiàn)，一種一直被用于動物腫瘤模型的抗體通過與兩個LAG-3分子之間的界面結(jié)合，破壞LAG-3形成功能性二聚體，從而阻斷了LAG-3的活性。

展望未來，研究人員希望以LAG-3的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計并開發(fā)新的癌癥治療方法。

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