GZ17-6.02與蛋白酶體抑制劑殺死多發(fā)性骨髓瘤細胞

開發(fā)GZ17-6.02作為一種新的多發(fā)性骨髓瘤藥物，可能會為開發(fā)治療方法開辟許多新的機會，從而延長患者的生存期。

一篇新的研究論文發(fā)表在Oncotarget的第15卷，題為“GZ17-6.02與蛋白酶體抑制劑相互作用殺死多發(fā)性骨髓瘤細胞”。

在這項新研究中，來自弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)和Genzada制藥公司的研究人員Laurence Booth、Jane L. Roberts、Cameron West和Paul Dent研究了多發(fā)性骨髓瘤細胞中含有異香蘭素、傷害堿和姜黃素的合成化合物GZ17-6.02。GZ17-6.02在實體瘤患者(NCT03775525)中進行了I期評估，推薦的2期劑量(RP2D)為375 mg PO BID。GZ17-6.02作為單一藥物殺死多發(fā)性骨髓瘤細胞比之前在實體瘤細胞類型中觀察到的更有效。GZ17-6.02與蛋白酶體抑制劑的相互作用比添加劑更能殺死骨髓瘤細胞，單獨殺死具有抑制劑抗性的細胞也能達到類似的程度。

GZ17-6.02與博特佐米聯(lián)用可激活ATM、AMPK和PERK，滅活ULK1、mTORC1、eIF2α、NFκB和Hippo通路。聯(lián)合用藥可提高ATG13 S318磷酸化水平，增加Beclin1、ATG5、BAK、BIM的表達，降低BCL-XL、MCL1水平。GZ17-6.02與硼替佐米相互作用可增強自噬體的形成和自噬通量，下調(diào)ATM、AMPKα、ULK1、Beclin1或ATG5可顯著降低自噬和腫瘤細胞殺傷。敲除BAK和BIM顯著降低腫瘤細胞殺傷。

HDACs1/2/3的表達比之前在實體瘤細胞中觀察到的明顯降低，需要自噬。這與組蛋白H3乙酰化和甲基化增加有關(guān)。聯(lián)合敲低HDACs1/2/3可激活ATM和AMPK，并導(dǎo)致ULK1、mTORC1、NFκB和Hippo通路失活。HDAC敲除也增強了ATG13磷酸化，增加了BAK水平，降低了BCL-XL水平。作者表示：“總的來說，我們目前的研究支持對多發(fā)性骨髓瘤細胞進行更多的體內(nèi)研究。”

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